Алкогольная нейропатия нижних конечностей лечение: Токсические полинейропатии (информация для пациентов и врачей)

клинико-патогенетические варианты, принципы диагностики и лечения uMEDp

В статье рассматриваются эпидемиология, клинические проявления, методы диагностики и лечения самого частого осложнения алкогольной болезни – алкогольной полиневропатии. Оценивается роль антиоксидантов и витаминов группы В в лечении алкогольной полиневропатии.

Эпидемиология

Алкоголизм – распространенное и социально значимое явление. Около 2 млрд человек во всем мире употребляют спиртные напитки, а более 76 млн страдают от алкогольной зависимости. Хронический алкоголизм – это заболевание, которое характеризуется синдромом наркоманической алкогольной зависимости. Последний ведет к развитию специфических соматических, нервно-психических расстройств, возникновению социальных конфликтов [1].

В настоящее время алкоголизм и непосредственно связанные с ним заболевания занимают третье место среди причин смерти, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям и новообразованиям. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, во всем мире в результате употребления алкоголя ежегодно умирает 3,3 млн человек, что составляет 5,9% всех смертельных случаев [2]. Потребление алкоголя часто приводит к смерти и инвалидности лиц трудоспособного возраста. В возрастной группе 20–39 лет примерно 25% всех случаев смерти обусловлены алкоголем [2].

За последние полвека уровень потребления спиртных напитков в России вырос в несколько раз. По данным 2010 г., представленным в докладе Всемирной организации здравоохранения, Россия занимает четвертое место в мире по показателю потребления алкоголя (15,1 л в год) на душу населения в возрасте 15 лет и старше [2].

Клиническая картина

Согласно современным представлениям, алкогольная болезнь – заболевание, при котором длительная интоксикация этанолом приводит к возникновению характерных структурных изменений в органах и системах организма, проявляющихся соответствующей клинической симптоматикой (комплекс психических, неврологических и соматических расстройств) [3].

Наиболее распространенное осложнение алкогольной болезни – алкогольная полиневропатия, которая встречается чаще, чем алкогольная миопатия (диагностируется у 30–60% больных), цирроз печени (15–20%), поражение желудочно-кишечного тракта (30–50%), кардиомиопатия (15–35%), энцефалопатия (1%) [4, 5]. По данным различных авторов, частота клинических форм алкогольной полиневропатии составляет 9–30%, субклинических форм – до 67–70% [6].

В настоящее время выделяют две основные формы алкогольной полиневропатии: острую/подострую и хроническую, которые имеют различную клиническую картину и механизмы развития, но могут сочетаться друг с другом [7, 8].

Хроническая алкогольная полиневропатия

Морфологическая основа поражения периферических нервов при хронической алкогольной интоксикации – аксональная дегенерация, которой сопутствует вторичная миелинопатия в виде сегментарной де- и ремиелинизации.

Чаще развивается хроническая токсическая полиневропатия, которая обусловлена прямым токсическим воздействием этанола и его метаболитов и сопровождается преимущественным поражением тонких миелинизированных и немиелинизированных волокон. Последние проводят болевую и температурную чувствительность и обеспечивают вегетативно-трофические функции.

В клинических исследованиях доказано, что алкоголь оказывает прямое дозозависимое токсическое влияние на вегетативные и соматические нервные волокна. Средняя суточная доза алкоголя свыше 100 г значительно увеличивает вероятность развития полиневропатии, а тяжесть ее клинических проявлений напрямую зависит от суммарной дозы этанола [7, 8]. Механизмы токсического действия этанола на периферические нервы все еще изучены недостаточно.

Предполагается, что токсическое действие этанола и его метаболитов на нейроны осуществляется посредством активации рецепторов глутамата в спинном мозге и, следовательно, индуцирования глутаматной нейротоксичности, активации процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов, повышения продукции провоспалительных цитокинов. Кроме того, этанол приводит к снижению синтеза и нарушению нормальной конфигурации (мисфолдинг) белков цитоскелета нервного волокна и замедлению аксонального транспорта [7, 9, 10]. У многих представителей азиатской расы нарушен нормальный метаболизм этанола вследствие наличия мутации гена, кодирующего синтез фермента альдегиддегидрогеназы. В результате уровень токсичного ацетальдегида в организме может превышать норму более чем в 20 раз.

Ацетальдегид способен образовывать комплексы с нормальными белками, превращая их в цитотоксические белки, которые в свою очередь поражают нейроны, миоциты, гепатоциты, приводя к развитию цирроза печени, что еще больше усугубляет тяжесть токсической алкогольной полиневропатии. В экспериментальных исследованиях получены данные об активации этанолом клеток микроглии спинного мозга, повышении функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем [11]. Указанные изменения совместно с алкогольиндуцированным окислительным стрессом играют существенную роль в формировании центральной сенситизации в спинном мозге и, следовательно, в развитии невропатического болевого синдрома, феноменов гиперестезии и аллодинии при алкогольной полиневропатии. В целом нейроны периферической нервной системы более уязвимы к действию токсических продуктов метаболизма алкоголя, чем нейроны центральной нервной системы, защищенные гематоэнцефалическим барьером.

При токсической алкогольной полиневропатии поражаются преимущественно слабомиелинизированные волокна, поэтому в клинической картине доминируют сенсорные и вегетативные расстройства. У большинства пациентов наиболее ранними клиническими симптомами являются парестезии (ощущения «покалывания», «ползания мурашек»), а также онемение в дистальных отделах ног, часто наблюдаются крампи в мышцах голеней и стоп. Одновременно или несколько позднее могут присоединиться чувство «жжения», невропатические боли в конечностях, носящие мучительный «жгучий», «стреляющий» характер, усиливающиеся в ночное время. Возможно развитие синдрома беспокойных ног, клиническую основу которого составляет императивное желание двигать конечностями вследствие неприятных ощущений в них, более выраженное в ночное время.

Токсическая алкогольная полиневропатия прогрессирует медленно – в течение нескольких месяцев или лет. Начиная с поражения дистальных отделов нижних конечностей, симптомы распространяются на проксимальные отделы ног, нижние отделы туловища, а в более тяжелых случаях – и на верхние конечности. При данной клинической форме сенсорный дефект преобладает над моторным, а у половины пациентов даже при длительном течении болезни двигательных нарушений не возникает. Между тем у других больных присоединяется слабость преимущественно в разгибателях стоп и пальцев, развивается гипотрофия мышц дистальных отделов ног, при длительном течении болезни – слабость в проксимальных отделах ног и кистях рук, возникают затруднения ходьбы.

У значительной части пациентов отмечается вегетативная дисфункция, проявляющаяся гипергидрозом ладоней и стоп, трофическими нарушениями, изменениями окраски кожных покровов, отеками, а также ортостатической гипотензией, тахикардией покоя, запорами, гастропарезом. Нарушение вегетативной иннервации внутренних органов еще более усугубляет метаболические расстройства, вызванные токсическим действием этанола и его метаболитов. Периферическая вегетативная недостаточность повышает риск внезапной смерти вследствие безболевых форм инфаркта миокарда.

При объективном неврологическом исследовании у пациентов чаще всего обнаруживаются нарушения болевой и температурной чувствительности по полиневропатическому типу в виде гипестезии или гиперестезии, в некоторых случаях могут развиться симптомы аллодинии. Как правило, уже на ранних стадиях заболевания отмечается угасание или выпадение ахилловых рефлексов. При дальнейшем прогрессировании патологического процесса выявляется снижение или выпадение коленных рефлексов, сухожильных рефлексов с рук, присоединение слабости и гипотрофии мышц конечностей.

Острая и подострая алкогольная полиневропатия

Наряду с хронической алкогольной полиневропатией, характеризующейся медленно прогрессирующим поражением чувствительных, двигательных и вегетативных волокон периферических нервов, отмечаются также случаи алкогольной полиневропатии с острым или подострым развитием симптоматики [6, 7, 12, 13]. В патогенезе данной формы алкогольной полиневропатии ведущая роль отводится дефициту витамина В1 (тиамина) и, возможно, других витаминов группы В. Употребление алкоголя приводит к дефициту тиамина в организме несколькими путями. Этанол уменьшает всасывание тиамина в тонкой кишке, сокращает запас тиамина в печени, снижает его внутриклеточное фосфорилирование, что приводит к уменьшению образования активной формы этого витамина – тиамина дифосфата [7, 14–16]. Кроме того, у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом, как правило, наблюдается неполноценное, несбалансированное питание, у многих из них развиваются заболевания желудочно-кишечного тракта (гастродуоденит, язвенная болезнь, панкреатит), приводящие к нарушениям всасывания.

Уменьшение содержания тиамина в организме приводит к сокращению концентрации его активной формы – дифосфата тиамина, который служит кофактором нескольких ферментов, участвующих главным образом в катаболизме углеводов, биосинтезе ряда составных элементов клетки, компонентов эндогенной антиоксидантной системы, синтезе пентоз – предшественников нуклеиновых кислот. В результате дефицита витамина В1 снижается встраивание липидов в миелин, нарушается биосинтез и метаболизм нейромедиаторов, в нейронах образуются зоны с лактат-ацидозом и внутриклеточным накоплением кальция, которые потенцируют нейротоксический эффект алкоголя. Эти данные подтверждают точку зрения, согласно которой невропатия при хронической алкогольной интоксикации обусловлена дефицитом витамина В1 [7, 11, 16].

Как правило, развитию острой или подострой алкогольной полиневропатии предшествует различной продолжительности период запоя, неполноценное питание, потеря веса. У многих пациентов имеются и другие проявления дефицита тиамина – энцефалопатия Вернике – Корсакова, дилатационная кардиомиопатия. При хронической алкогольной интоксикации может наблюдаться дефицит и других витаминов группы В (В12, В6, В2), никотиновой и фолиевой кислот, витамина Е. Полидефицитарным состоянием могут быть обусловлены особенности клинических симптомов полиневропатии в каждом конкретном случае, но снижение содержания этих веществ не является определяющим в развитии поражения периферических нервов.

В отличие от токсической, при тиаминдефицитной полиневропатии, как правило, отмечается острое или подострое развитие симптоматики, хотя возможны и случаи медленного прогрессирования. Начальным симптомом, как и при хронической форме алкогольной полиневропатии, может быть онемение в дистальных отделах ног, однако у большинства пациентов вследствие поражения толстых миелинизированных волокон развиваются серьезные нарушения глубокой чувствительности, проявляющиеся синдромом сенситивной атаксии (ощущением «подушки» под стопами, неустойчивостью и пошатыванием при ходьбе, усиливающимся при закрывании глаз). Нарушения чувствительности отмечаются также в дистальных отделах рук.

Еще одна особенность тиаминдефицитной полиневропатии – раннее развитие и доминирование в клинической картине двигательных нарушений. Через несколько дней или недель после первых симптомов заболевания дебютирует и нарастает нижний вялый парапарез, а затем и тетрапарез. Слабость мышц конечностей и сенситивная атаксия могут быть выражены значительно, ограничивая способность больных к самостоятельному передвижению. Болевой синдром и вегетативная дисфункция при данной форме полиневропатии встречаются реже и проявляются значительно меньше, чем при хронической токсической алкогольной полиневропатии.

При неврологическом исследовании обнаруживаются нижний парапарез или тетрапарез с преобладанием двигательных нарушений в дистальных отделах конечностей, нарушения поверхностной и глубокой чувствительности по полиневропатическому типу, сенситивная атаксия. Часто отмечается снижение или выпадение сухожильных и периостальных рефлексов с нижних и в ряде случаев с верхних конечностей. У части больных в патологический процесс могут вовлекаться черепные нервы, что проявляется легкими бульбарными и глазодвигательными нарушениями.

Смешанная форма алкогольной полиневропатии

Наиболее распространена смешанная форма алкогольной полиневропатии, при которой в различных соотношениях и вариациях сочетаются признаки токсической и тиаминдефицитной полиневропатии. Результаты исследований указывают, что на ранних стадиях алкогольной полиневропатии вследствие прямого токсического действия этанола и его метаболитов в отсутствие дефицита питания и нарушений всасывания в кишечнике страдают тонкие волокна нервов ног, проводящие болевую и температурную чувствительность. При прогрессировании заболевания и присоединении дефицита витаминов группы В в патологический процесс вовлекаются толстые хорошо миелинизированные проприоцептивные и двигательные волокна периферических нервов [7, 8, 17].

Диагностика

Клинические симптомы алкогольной полиневропатии неспецифичны, поэтому при постановке диагноза важно оценить наркологический статус и питание пациента. Лабораторные показатели, как правило, отражают степень поражения печеночной ткани вследствие алкогольной интоксикации. Ранним признаком поражения печени считается повышенный уровень печеночных трансаминаз (аспартат- и аланинаминотрансферазы) или гамма-глутамилтранспептидазы. Для уточнения наличия дефицита тиамина и других витаминов группы В производится исследование их концентрации в сыворотке крови. Дефицит тиамина подтверждается также снижением транскетолазной активности эритроцитов, коррелирующей с уровнем тиамина в крови. Исследование цереброспинальной жидкости, как правило, изменений не выявляет [18]. Основным методом диагностики алкогольной полиневропатии признана электронейромиография, которая позволяет объективизировать уровень, характер и степень поражения периферических нервов. Для алкогольной полиневропатии характерна генерализованная симметричная сенсорно-моторная, преимущественно дистальная аксонопатия с признаками вторичной миелинопатии.

При проведении стимуляционной электронейромиографии может обнаруживаться снижение амплитуды потенциалов действия чувствительных и двигательных нервов, что отражает поражение осевого цилиндра нервного волокна – аксонопатию. Кроме того, отмечается уменьшение скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам нервов конечностей в дистальных и проксимальных отделах, что является признаком миелинопатии. Указанные изменения могут наблюдаться у пациентов, не имеющих клинических признаков алкогольной полиневропатии, то есть на субклинической стадии поражения нервов конечностей. По мере прогрессирования заболевания и нарастания неврологического дефицита в сенсорной и моторной сферах снижаются значения амплитуд моторных и сенсорных ответов и скорости распространения возбуждения по нервам. У пациентов с острой и подострой формой алкогольной полиневропатии, обусловленной дефицитом тиамина, отмечается более выраженное снижение амплитуды моторного ответа и скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам нервов конечностей по сравнению с аналогичными показателями при токсической алкогольной полиневропатии. Указанные результаты электронейромиографии коррелируют с более выраженным двигательным дефектом у пациентов с тиаминдефицитной полиневропатией [7, 19–21].

В диагностике различных клинических форм алкогольной полиневропатии используется также игольчатая электромиография, которая позволяет количественно оценить параметры потенциалов действия двигательных единиц и выявить признаки денервации в мышце, обусловленные поражением аксона, – положительные острые волны, потенциалы фибрилляций.

Однако следует учитывать, что отсутствие патологических изменений по данным электронейромиографии еще не означает отсутствие поражения периферических нервов. Метод электронейромиографии позволяет оценить состояние толстых миелинизированных волокон периферических нервов. В то же время при хронической токсической форме алкогольной полиневропатии поражаются преимущественно тонкие слабомиелинизированные или немиелинизированные волокна, поэтому в этих случаях показатели электронейромиографии остаются в пределах нормы. Для диагностики поражения тонких волокон периферических нервов используются следующие методики: количественное сенсорное тестирование, лазерные вызванные потенциалы, вызванные потенциалы на термическую стимуляцию, исследование интраэпидермальных нервных волокон.

Лечение

Учитывая многофакторность механизмов патогенеза алкогольной полиневропатии, а также сочетанное поражение печени и желудочно-кишечного тракта, лечение во всех случаях требует комплексного подхода под наблюдением врачей различных специальностей: невролога, терапевта, гепатолога, гастроэнтеролога. Прогноз при алкогольной полиневропатии в большинстве случаев благоприятный, неврологические функции восстанавливаются, однако, как правило, сохраняется резидуальный неврологический дефект. Кроме того, для лечения требуется длительный период времени, поскольку аксональная регенерация и коллатеральный спраутинг протекают медленно [7, 22].

Обязательное условие эффективного лечения алкогольной полиневропатии, как и других проявлений алкогольной болезни, – полный отказ от употребления алкогольных напитков, восстановление полноценного сбалансированного питания с достаточным количеством витаминов и белка, а также физическая реабилитация пациента.

У многих пациентов, страдающих алкогольной полиневропатией, отмечается невропатический болевой синдром. В терапии невропатических болей используются препараты из группы антидепрессантов и антиконвульсантов, а также их комбинации. Среди антидепрессантов наибольшую эффективность в лечении невропатических болей доказали трициклические антидепрессанты (амитриптилин), а также ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – дулоксетин и венлафаксин (уровень доказательности В). Альтернативу представляет терапия антиконвульсантами – прегабалином (уровень доказательности А), габапентином (уровень доказательности В). Меньшую эффективность в клинических исследованиях показали антиконвульсанты из группы вальпроевой кислоты и ламотриджин [7, 8, 11].

Антиоксиданты в лечении алкогольной полиневропатии

Учитывая доказанную роль окислительного стресса в патогенезе алкогольиндуцированного поражения периферических нервов, обоснованно использовать препараты из группы антиоксидантов. Наиболее широко применяются при лечении полиневропатии алкогольного генеза препараты альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, в частности Эспа-Липон.

Альфа-липоевая кислота была открыта E.E. Snell и соавт. в 1937 г., которые обнаружили, что определенные бактерии нуждаются для роста в экстракте картофеля [23]. В 1951 г. L.J. Reed и соавт. выделили так называемый картофельный фактор роста (альфа-липоевую кислоту), и вскоре было показано участие альфа-липоевой кислоты как коэнзима в цикле Кребса и в элиминации свободных радикалов [24]. Изначально альфа-липоевая кислота была известна как незаменимый биохимический кофактор для митохондриальных ферментов. Однако в последнее десятилетие было обнаружено, что альфа-липоевая кислота и промежуточный продукт ее обмена дигидролипоевая кислота являются мощными антиоксидантами.

Уникальность альфа-липоевой кислоты как антиоксиданта заключается в способности:

1. напрямую элиминировать свободные радикалы;




2. регенерировать эндогенные антиоксиданты, такие как глутатион, витамины Е и С;




3. редуцировать продукцию свободных радикалов благодаря металл-хелатной активности.

С лечебными целями альфа-липоевую кислоту впервые начали использовать в 1966 г. клиницисты Германии для лечения диабетической полиневропатии и цирроза печени, так как были получены данные о низком уровне альфа-липоевой кислоты у этой категории пациентов [25]. На животных моделях экспериментального диабета было доказано, что альфа-липоевая кислота улучшает эндоневральный кровоток и проводимость по нерву [25]. За десятилетия клинического применения альфа-липоевой кислоты накоплены многочисленные доказательства ее эффективности в отношении симптомов диабетической полиневропатии.

В то же время работы по изучению эффективности альфа-липоевой кислоты при алкогольной полиневропатии пока единичны. Показано, что альфа-липоевая кислота эффективна у 70% пациентов с алкогольной полиневропатией. Она влияет на полимодальные сенсорные и моторные симптомы, обусловленные поражением различных волокон периферических нервов [25]. Кроме того, имеются доказательства прямого действия альфа-липоевой кислоты при этанол-обусловленной нейротоксичности in vivo [25, 26].

Лечение, как правило, начинают с внутривенного введения альфа-липоевой кислоты в суточной дозе 600 мг в течение 14–15 дней. В дальнейшем переходят на таблетированные формы препаратов. Эспа-Липон рекомендовано принимать в дозе 600 мг в сутки утром натощак, продолжительность приема определяется конкретной клинической ситуацией и обычно варьирует от двух до шести месяцев. Препарат в большинстве случаев хорошо переносится пациентами и практически не вызывает побочных эффектов.

Роль витаминов группы В в лечении пациентов с алкогольной полиневропатией

Витамины группы В, прежде всего В1 (тиамин), В6 (пиридоксин), В12 (цианокобаламин), относятся к нейротропным и многие годы широко применяются в лечении заболеваний центральной и периферической нервной системы. Учитывая, что снижение концентрации тиамина (и в ряде случаев других витаминов группы В) в крови отмечается у 40–80% лиц с хроническим алкоголизмом [27], а при тиаминдефицитной (острой и подострой) форме алкогольной полиневропатии дефицит витамина В1 является ведущим патогенетическим фактором ее развития, применение витаминов группы В в лечении алкогольной полиневропатии патогенетически обосновано. Перед началом лечения желательно определить концентрацию тиамина в крови или оценить активность транскетолазы эритроцитов [7, 27]. Витамины группы В могут назначаться и в отсутствие их дефицита в связи с активным участием этой группы витаминов в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную деятельность структур нервной системы [28].

На практике при лечении алкогольной полиневропатии наиболее часто используют комбинированные препараты витаминов группы В. Помимо тиамина в их состав входят пиридоксин (витамин В6) и цианокобаламин (витамин В12). Экспериментальные и клинические исследования показали, что компоненты комбинированных препаратов витаминов группы В потенцируют действие друг друга [27].

Активная форма тиамина – дифосфат тиамина необходим для окислительного декарбоксилирования кетокислот (пировиноградной и молочной), синтеза ацетилхолина. Ацетилхолин участвует в углеводном обмене и обеспечении аксонального транспорта, определяющего регенерацию нервной ткани, а также оказывает регулирующее воздействие на трофику нервной системы. Тиамин при алкогольной невропатии, восполняя возникший дефицит и восстанавливая активность ключевых ферментов, позволяет приостановить прогрессирование полиневропатии и способствует более полному и быстрому восстановлению неврологического дефицита.

Фосфорилированная форма пиридоксина служит кофактором более чем к 100 ферментам, принимает участие в синтезе различных медиаторов: катехоламинов, гистамина и гамма-аминомасляной кислоты. В фосфорилированной форме препарат обеспечивает процессы декарбоксилирования, переаминирования, дезаминирования аминокислот, участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, улучшает всасывание ненасыщенных жирных кислот, снижает уровень холестерина и липидов в крови, улучшает сократимость миокарда, способствует превращению фолиевой кислоты в ее активную форму. Кроме того, он увеличивает внутриклеточные запасы магния, играющего важную роль в обменных, в частности энергетических, процессах в нервной системе.

Витамин В12 участвует в строительстве белковых и жировых структур миелиновой оболочки нервного волокна, в составе коферментов способствует репликации и росту клеток. Витамин B12 и метионин (а также витамин С) играют важную роль в работе центральной и периферической нервной системы, участвуя в обмене веществ при выработке моноаминов [27–29].

В контролируемых исследованиях доказана эффективность комплекса витаминов группы В в терапии позитивных и негативных симптомов алкогольной полиневропатии [28]. Следует отметить, что в исследования включались пациенты, имевшие сенсорную форму полиневропатии. Можно предположить, что основной причиной повреждения периферических нервов было токсическое действие этанола, а не дефицит тиамина. Полученный терапевтический эффект подтверждает целесообразность назначения витаминов группы В пациентам с хронической алкогольной интоксикацией при наличии полиневропатии независимо от ее патогенетических механизмов (токсического или дефицита тиамина). Учитывая, что дефицит витаминов группы В играет ведущую роль в развитии и других клинических форм поражения нервной системы при алкоголизме (энцефалопатия Гайе – Вернике – Корсакова, алкогольная деменция), их целесообразно назначать также и в этих случаях.

Ограничивает применение водорастворимой формы тиамина внутрь в терапевтических дозах его относительно низкая биодоступность: водорастворимый тиамин плохо всасывается и частично разрушается тиаминазой кишечника, в котором он в основном абсорбируется. При увеличении дозы водорастворимого тиамина возникает эффект «насыщения», когда, несмотря на повышение дозы, его концентрация в крови существенно не увеличивается, что объясняется блокированием его переноса из кишечника в кровь. После повышения концентрации тиамина в крови более 2 мкмоль/л активный натрийзависимый транспорт сменяется на менее эффективную пассивную диффузию. Максимально возможная абсорбция из желудочно-кишечного тракта составляет 10%, а за сутки способно всосаться не более 15 мг. При высоких концентрациях в крови тиамин активно выводится почками практически в неизмененном виде.

Решением данной проблемы стало создание жирорастворимых форм тиамина, не имеющих недостатков, свойственных водорастворимой пероральной форме витамина В1. Такие формы были синтезированы в Японии в 1950-х гг. для предотвращения пандемии болезни бери-бери, и вся группа жирорастворимых тиаминов была названа аллитиаминами. Бенфотиамин среди всех аллитиаминов обладает наибольшей биодоступностью и наименьшей токсичностью, проникая в организм по механизму пассивной дозозависимой диффузии, он имеет практически 100%-ную биодоступность. Кроме того, бенфотиамин не разрушается тиаминазами кишечника, что позволяет достичь максимального эффекта при его применении. Установлено, что бенфотиамин увеличивает активность фермента транскетолазы [27, 28, 30, 31].

В контролируемом исследовании BAP 1 STUDY была доказана эффективность бенфотиамина в отношении чувствительных и двигательных проявлений алкогольной полиневропатии [30, 31].

Кроме того, в середине ХХ в. был установлен анальгетический эффект витаминов группы В. Предполагают, что наиболее выражены анальгетические свойства у витамина B12. По результатам современных исследований, бенфотиамин также достоверно уменьшает интенсивность болевого синдрома при алкогольной полиневропатии [32].

Экспериментальные работы показали, что под действием комбинации витаминов группы В происходит ингибирование ноцицептивных ответов, вызванных формальдегидом, чего не наблюдается после введения налоксона. Полагают, что антиноцицептивный эффект комбинированного витаминного комплекса может быть обусловлен угнетением синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов.

Установлено, что комплекс витаминов группы В усиливает действие главных антиноцицептивных нейромедиаторов – норадреналина и серотонина. Кроме того, в эксперименте на животных обнаружено подавление ноцицептивных ответов не только в заднем роге спинного мозга, но и в зрительном бугре.

Клинически и на экспериментальных моделях было показано, что витамины группы В усиливают анальгетический эффект нестероидных противовоспалительных препаратов, антиконвульсантов и антидепрессантов при невропатических болевых синдромах. Учитывая значительную распространенность невропатической боли у пациентов с алкогольной полиневропатией, анальгетический эффект комплекса витаминов группы В имеет важное терапевтическое значение.

Лекарственные формы и пути введения витаминов группы В

Можно проводить монотерапию витаминами В1, В6 или В12. Существуют их водорастворимые формы для парентерального введения и для приема внутрь в виде таблеток или драже. Для быстрого достижения высокой концентрации витаминов в крови и цитоплазме клеток предпочтение отдается парентеральному введению больших доз водорастворимых форм витаминов группы В.

Однако при алкогольной полиневропатии целесообразно применение витаминов группы В не по одному, а в комплексе. Широко известным комбинированным препаратом витаминов группы В является Мильгамма (ампулы), которая содержит 100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина и 1000 мкг цианокобаламина. Учитывая, что дефицит тиамина при алкогольной полиневропатии во многих случаях развивается вследствие нарушений всасывания в кишечнике, лечение тяжелых форм алкогольной полиневропатии целесообразно начинать с парентерального введения препарата. Это обеспечивает более быстрое и гарантированное наступление лечебного эффекта. Мильгамму обычно назначают внутримышечно по 2 мл (одна ампула) в течение десяти дней. Препарат Мильгамма имеет малый объем ампулы (всего 2 мл), а также в его состав входит местный анестетик лидокаин (20 мг), что позволяет сделать инъекции практически безболезненными и повысить приверженность пациентов терапии [28].

После парентерального введения необходимо закрепить эффект пероральным приемом витаминов группы В, для чего можно использовать препарат Мильгамма композитум, содержащий 100 мг липофильного бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Стандартный лечебный курс подразумевает прием трех драже в сутки в течение двух-трех месяцев.

Во всех случаях пациенты с алкогольной полиневропатией нуждаются в непрерывном долговременном приеме тиамина. Назначая комбинированные препараты, следует учитывать, что при длительном применении высоких доз пиридоксина возникает риск развития токсической сенсорной полиневропатии [27, 28]. Для продолжительной поддерживающей терапии алкогольной полиневропатии особенно подходит препарат Бенфогамма, который содержит 150 мг бенфотиамина и принимается по одному драже в сутки на протяжении длительного времени.

Таким образом, результатами контролируемых клинических исследований доказана патогенетическая обоснованность, эффективность и безопасность применения комбинированных препаратов витаминов группы В при алкогольной полиневропатии.

Алкогольная полинейропатия

Причины алкогольной полинейропатии. Ежедневное употребление 250 мл водки приводит к токсическому действию, нарушению микроциркуляции в нервных волокнах.

Клиническая картина алкогольной полинейропатии. В начале алкогольная полинейропатия протекает бессимптомно, позже появляется похудание мышц ног и выпадение коленных и ахилловых рефлексов. В дальнейшем у большинства пациентов постепенно (реже остро) появляются жгучие боли в стопах, жжение, покалывание, онемение в нижних отделах ног, мурашки и жжение в подошвах, судороги икроножных мышц по ночам.

При объективном обследовании выявляется симметричное нарушение чувствительности на нижних конечностях по типу «носков» или «гольф». Снижены или полностью отсутствуют ахилловы рефлексы. Характерно изменение цвета кожных покровов стоп, их отечность, похолодание. При прогрессировании заболевания появляется слабость в разгибателях мышц стоп и пальцев с характерной шлепающей походкой.

Симптомы алкогольной полинейропатии:

• Жгучие боли в стопах;
• Онемение стоп;
• Судороги икроножных мышц;
• Слабость и похудание мышц ног.

Диагностика алкогольной полинейропатии. При постановке диагноза необходимо выявление алкогольного анамнеза. Желательно определение уровня тиамина в крови (витамин В1). Рекомендована электронейромиография. Необходима консультация невролога. Дифференциальный диагноз проводится с другими полинейропатиями (диабетической, лекарственной, свинцовой и др.).

Лечение алкогольной полинейропатии. В первую очередь от пациента требуется полный отказ от приема спиртных напитков. При несоблюдении этого условия, дальнейшее лечение алкогольной полинейропатии будет бессмысленно. Терапия назначается после подтверждения диагноза врачом неврологом.

Основные лекарственные препараты. (Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста).

• Мильгамма (комплекс витаминов группы Б). Режим назначения: по 2 мл внутримышечно № 10 ежедневно, затем мильгамма композитум применяется по 1 драже в день внутрь 1 месяц.
• Тиоктацид (антиоксидант) по 600 мг внутрь утром за 30 минут до завтрака курсом от 1 до 3 месяцев.
• Нейромидин (препарат для улучшения проведения нервных импульсов) по 20 мг 3 раза в день 1 месяц.
• Дексалгин (нестероидный противовоспалительный препарат) Оказывает обезболивающее и противовоспалительное действие. Назначается при острых болях по 2 мл внутримышечно 1-2 раза в день в течение 2 дней.

В запущенных случаях показана схема лечения нейропатической боли. Амитриптиллин (антидепрессант) повышает порог болевых ощущений. Обезболивающий эффект развивается в течение 1–2 недель. Лечение начинают с малых доз препарата — по 10 мг 2–3 раза в день (в особенности на ночь), постепенно увеличивая суточную дозу (за счет вечернего приема) до 75 мг. Затем принимают амитриптиллин в терапевтической дозе в течение всего периода острых болей. Отменяют препарат постепенно. Антидепрессанты нового поколения менее эффективны при болевых синдромах.

Габапентин (противосудорожный препарат) В первый день приема обычно назначают 300 мг. При хорошей переносимости дозу увеличивают на 300 мг в день до 900 мг. Затем в течение недели повышают дозу до 1800 мг в сутки. При необходимости дозу постепенно можно довести до 3600 мг в сутки.

Версатис (пластырь с лидокаином) оказывает местное обезболивающее действие. Наклеивается на неповрежденную кожу. Режим дозирования: 1-3 пластины наклеиваются на область боли на 12 часов с последующим 12 часовым перерывом. Курс можно продолжать до 3 недель.

Трамал и лирика применяются редко из-за рецептурного отпуска.

Для лечения алкогольной полинейропатии применяются также немедикаментозные методы: рефлексотерапия, грязелечение, физиолечение.

симптомы и признаки. Диагностика и лечение алкогольной полинейропатии в Москве

Алкогольная полинейропатия – осложнение алкогольной болезни, развивающееся вследствие злоупотребления спиртными напитками. Поражение периферических нервов проявляется парестезией (чувством ползания мурашек), стойким болевым синдромом, нарушением чувствительности в поражённых участках конечностей.

Врачи клиники неврологии Юсуповской больницы применяют новейшие методы диагностики алкогольной полинейропатии, которые позволяют выявить болезнь на доклинической стадии, когда патологические изменения носят обратимый процесс, и прогноз для выздоровления удовлетворительный. Применение новейших лекарственных препаратов, инновационных методик немедикаментозной терапии позволило улучшить результаты лечения, достичь стойкой продолжительной ремиссии.

Причины и механизмы развития 

Единственная причина алкогольной полинейропатии – злоупотребление спиртными напитками в течение продолжительного времени. Поражение периферических нервов возникает вследствие прямого токсического воздействия этанола и продуктов его обмена, а также дефицита витаминов группы В, в частности В₁ (тиамина гидрохлорида).

Тиаминдифосфат (активная форма витамина В₁) принимает участие в биологическом синтезе ряда компонентов клетки, расщеплении углеводов, выработке веществ, которые защищают организм от оксидантного стресса. Алкоголь способствует уменьшению всасывания витамина В₁ в тонкой кишке, из-за чего его запасы в печени сокращаются, что уменьшает содержание активной формы тиамина гидрохлорида. Дефицит витамина В₁ приводит к изменению обмена глюкозы. В результате в организме происходят следующие патологические процессы:

• нарушение биосинтеза и обмена нейромедиаторов;
• снижение встраивания липидов в миелин;
• образование зон с лактат-ацидозом и внутриклеточным накоплением кальция.

Они способствуют проявлению нейротоксического эффекта алкоголя. Снижается выработка белков нейрофиламентов, нарушается скорость аксонального транспорта. Нейротоксичность обусловлена прямым повреждающим действием этанола и его продуктов обмена на нервные клетки. Нарушение обмена этанола вызывает образование белков, которые обратимо поражают клетки нервной системы. Поэтому прогноз при проведении адекватной терапии на начальной стадии патологического процесса, существенно улучшается.

Продукты обмена этанола обладают следующими эффектами:

• прямо повреждают миокард и периферические мышцы;
• усиливают процессы перекисного окисления;
• приводят к чрезмерному образованию свободных радикалов, развитию оксидантного стресса.

Вследствие избыточной возбудимости болевых рецепторов, реагирующих на стимулы, которые угрожают организму повреждением, у пациентов, страдающих хронической алкогольной полинейропатией, усиливается чувствительность болевых рецепторов.

Виды 

Неврологи выделяют следующие разновидности алкогольной полинейропатии:

• сенсорную;
• двигательную;
• смешанную;
• атактическую;
• субклиническую;
• вегетативную.

При сенсорной форме алкогольной полинейропатии у пациентов возникают болевые ощущения в дистальных отделах конечностей, появляется чувство онемения, зябкости, жжения. Иногда появляются судороги икроножных мышц. Повышается или понижается болевая и температурная чувствительность на стопах и ладонях. Сенсорные нарушения сопровождаются вегетососудистыми расстройствами: бледностью кожных покровов, усиленным потоотделением. Могут снижаться рефлексы.

При двигательной форме алкогольной полинейропатии патологический процесс зачастую затрагивает нижние конечности. У пациентов наблюдаются периферические парезы и невыраженные сенсорные нарушения.
Смешанная форма заболевания характеризуется двигательными и сенсорными нарушениями. У пациентов неврологи выявляют следующие симптомы:

• полный паралич кистей или стоп;
• вялые парезы;
• повышенную или пониженную чувствительность в пораженных участках.

При атактической форме алкогольной полинейропатии нарушается координация движений, походка, появляется ощущение онемения в ногах, развивается повышенная чувствительность дистальных (нижних) отделов конечностей.
Врачи выделяют хронический, острый и подострый, бессимптомный тип течения алкогольной полинейропатии. При хроническом течении заболевания клиническая картина развивается медленно, в течение многих лет. Острый и подострый тип болезни характеризуется быстрым, в течение месяца, развитием симптомов заболевания. У пациентов, страдающих хронической алкогольной болезнью, полинейропатия может протекать бессимптомно.

Клиническая картина 

Клиническое течение алкогольной полинейропатии, протекающей без дефицита тиамина отличается от проявлений заболевания при выраженном дефиците витамина В₁. Алкогольная полинейропатия без дефицита тиамина прогрессирует медленно. Она проявляется нарастающими расстройствами чувствительной или двигательной функции нижних конечностей. В связи с поражением тонких нервных волокон по полиневротическому типу нарушается болевая и температурная чувствительность, развиваются вегетативно-трофические расстройства. 25–45% пациентов предъявляют жалобы на наличие жгучей, ноющей или стреляющей боли.

Двигательные расстройства присоединяются на поздних стадиях заболевания. К имеющимся симптомам добавляется слабость мышц-разгибателей на участках ног, расположенных удалённо от туловища. У некоторых пациентов расстройство двигательной функции распространяется на верхние отделы нижних конечностей. Им становится трудно подниматься по лестнице, вставать из положения сидя. При этой форме алкогольной полинейропатии двигательный дефект выражен умеренно. Его неврологи определяют при выполнении функциональных нагрузок. В тяжёлых случаях заболевания в патологический процесс могут вовлекаться и верхние конечности.

Невзирая на преимущественно медленное прогрессирование заболевания, в некоторых случаях симптомы алкогольной полинейропатии могут появиться внезапно, в течение нескольких дней. Сенсорные нарушения, преобладающие у пациентов, страдающих алкогольной полинейропатией без дефицита витамина В1, определяют их тяжесть состояния. Даже при многолетнем течении заболевания прогноз относительно благоприятный. Двигательные функции остаются сохранными у половины больных.

Для алкогольной полинейропатии, протекающей без дефицита витамина В₁, характерны умеренно выраженные следующие вегетативные нарушения:

• затруднение мочеиспускания;
• запоры;
• ортостатическая гипотензия – резкое снижение артериального давления при вставании с постели.

У большинства пациентов нарушается потоотделение, в покое учащается пульс, возникает отёчность и чрезмерная пигментация кожи. Имеют место дистрофические изменения ногтей, изменение окраски кожных покровов.
Алкогольная полинейропатия с дефицитом тиамина – это дистальная симметричная сенсорно-моторная или моторно-сенсорная форма заболевания, при которой патологический процесс поражает верхние и нижние конечности. Она развивается у лиц, длительно принимающих алкоголь, на фоне дефицита питания и недостаточного поступления в организм витамина В₁.

В течение нескольких месяцев у пациентов снижается масса тела. В качестве первых проявлений поражения периферических нервов врачи рассматривают парестезию (ощущение ползания мурашек) и мышечную слабость в дистальных отделах нижних конечностей, которые распространяются в восходящем направлении. Длительные и чувствительные расстройства могут прогрессировать остро (в течение одного месяца) или хронически (более одного года). При обследовании пациентов неврологи выявляют преобладание сенсорных или моторных нарушений.

У 100% пациентов, страдающих этой формой алкогольной полинейропатии, неврологические нарушения развиваются в верхних конечностях, а более чем у половины – в нижних. Во время обследования неврологи выявляют выраженное снижение следующих видов чувствительности: температурной, болевой, мышечно-суставной и вибрационной. Это указывает, что поражены толстые хорошо миелинизированные быстропроводящие волокна периферических нервов.

Болевой синдром у пациентов, страдающих алкогольной полинейропатией с дефицитом тиамина, встречается реже, чем при заболевании, протекающем без дефицита витамина В₁. У пациентов рано снижаются или выпадают сухожильные рефлексы. Вначале развивается слабость мышц – разгибателей стоп. По мере прогрессирования болезни она распространяется в направлении туловища, в результате чего пациент становится полностью обездвиженный. Определяется гипотрофия мышц верхних и нижних конечностей, иногда атрофия контрактурой (неподвижностью суставов). У половины пациентов в анализе крови определяется мегалобластная анемия (малокровие). В сыворотке крови снижается концентрация витаминов группы В. 

Диагностика 

При неврологическом обследовании пациентов, страдающих алкогольной энцефалопатией, неврологи на ранних стадиях заболевания определяют повышение сухожильных рефлексов, на более поздних – их снижение. Тонус мышц, как и чувствительность кожных покровов, снижен. При развитии мышечных нарушений в кратчайшие сроки наступает атрофия мускулатуры конечностей. Поражение икроножных мышц сопровождается усилением болевого синдрома при их прощупывании и давлении на область прохождения периферических нервов.
Для подтверждения диагноза врачи отделения неврологии проводят комплексное обследование пациентов с помощью новейшей аппаратуры ведущих мировых производителей. Оно включает следующие исследования:

• сенсорное тестирование;
• электромиографию;
• количественное исследование вегетативных симптомов.

Для того чтобы установить окончательный диагноз, невролог может назначить следующие исследования:

• рентгенографию;
• ультразвуковой скрининг внутренних органов;
• спинномозговую пункцию;
• общий клинический анализ и биохимическое исследование крови.

При наличии показаний пациентов консультируют смежные специалисты: терапевт, эндокринолог, офтальмолог. Тяжёлые случаи алкогольной полинейропатии обсуждают на заседании экспертной комиссии с участием врачей высшей квалификационной категории, докторов и кандидатов медицинских наук, которые являются экспертами в области осложнений алкогольной болезни.  

Мнение эксперта

Автор: Андрей Игоревич Волков

Врач-невролог, кандидат медицинских наук

Людям, злоупотребляющим алкоголем, знакомо чувство, когда внезапно начинают холодеть ноги, а кожу покалывает будто иголками. Одни не обращают на это проявление внимания, другие уверены, что это от неправильного положения тела. Однако при первых же появлениях такого симптома следует обратиться к врачу, потому что проявление является основным признаком развивающейся алкогольной полинейропатии.

В результате распития спиртных напитков, оказывающих регулярное сильное токсическое воздействие на организм, и последующего срыва метаболических процессов, происходит необратимая трансформация нервных волокон. При отсутствии своевременных терапевтических мероприятий человеку грозит инвалидность.

В первую очередь больному помогут избавиться от алкогольной зависимости, без этого условия любое лечение будет неэффективным. Последующая стратегия лечения направлена на регенерацию иммунной системы, органов желудочно-кишечного тракта, восстановление работоспособности нервной системы, устранение болезненных проявлений.

По статистике, женщины страдают от алкогольной полинейропатии гораздо чаще мужчин. Риск вероятности заболевания увеличивается даже в том случае, если в сутки употреблять 100 мл этилового спирта. Врачи Юсуповской больницы проведут полную диагностику больного, выявят точный диагноз, и в соответствии с сопутствующей симптоматикой назначат комплексное лечение.

Лечение 

Лечение алкогольной полинейропатии врачи Юсуповской больницы начинают с терапии алкогольной болезни. Пациентам проводят инфузионную терапию препаратами дезинтоксикационного действия и витаминами группы В. Врачи выбирают оптимальную форму тиамина в зависимости от нескольких факторов. Поскольку недостаточность витамина В₁ развивается вследствие нарушения его всасывания в кишечнике, лечение алкогольной полинейропатии начинают 5% раствором витамина В. Препарат вводят парентерально. После достижения клинического улучшения неврологи назначают пациентам по 100мг тиамина бромида внутрь дважды в сутки.

Более эффективное действие оказывает бентотиамин – жирорастворимая форма тиамина. Врачи часто включают в схему лечения пациентов, страдающих алкогольной полинейропатией, комбинированные препараты витаминов группы В, в состав которых помимо тиамина бромида (вит. В₁) входит пиридоксина гидрохлорид (вит. В₆) и цианокобаламина гидротартрат (вит. В₁₂).

Поскольку одним из звеньев патогенеза алкогольной полинейропатии является оксидантный стресс, неврологи для лечения пациентов используют α-липоевую кислоту. Она обладает следующими эффектами:

• улучшает транспорт глюкозы через мембраны нервных клеток и активирует процессы её усвоения;
• снижает интенсивность гликозилирования белка;
• оказывает антиоксидантное действие;
• снижает содержание общего холестерина и его эфиров в крови, концентрацию жирных кислот в плазме;
• предупреждает ингибирование активности оксида азота; 
• повышает устойчивость клеток к кислородному голоданию.

Для купирования нейропатической боли, вызванной алкогольной интоксикацией, врачи клиники неврологии назначают пациентам антиконвульсанты и антидепрессанты. Трициклические антидепрессанты не влияют на состояние повреждённых нервов, но блокируют поступление болевого сигнала в головной мозг. Это повышает уровень серотонина, который уменьшает выраженность депрессии и тревожности.

Неврологи Юсуповской больницы индивидуально подбирают препарат каждому пациенту. Они проводят комбинированную анальгезирующую терапию с применением препаратов, которые обладают различными механизмами действия. При их малой эффективности применяют опиоидные анальгетики (трамадол). В состав комплексной терапии включают глюкокортикоиды, сосудорасширяющие препараты, медикаменты, ускоряющие обмен веществ и микроциркуляцию крови. При назначении лекарственных препаратов врачи учитывают степень нарушения функции печени вследствие алкогольной интоксикации.

В Юсуповской больнице врачи проводят терапию алкогольной полинейропатии с помощью плазмафереза и методов немедикаментозного воздействия: магнитотерапии, дарсонвализации, гальванотерапии, электростимуляции. Специалисты клиники физической реабилитации проводят сеансы иглорефлексотерапии, лечебной физкультуры, различных видов массажа.

Поскольку у многих пациентов неприятные ощущения усиливаются даже при соприкосновении с одеждой или постельным бельём, в клинике неврологии имеются специальные приспособления, которые удерживают одеяло над телом. Чтобы защитить участки тела со сниженной чувствительностью и уберечь пациента от возможных травм, врачи рекомендуют:

• проверять температуру воды в ванной, чтобы не допустить случайных ожогов;
• регулярно обрабатывать обувь противогрибковыми препаратами;
• регулярно осматривать ступни и обувь пациента, чтобы избежать повреждений, вызванных сдавливанием или натиранием случайно попавшими внутрь объектами;
• подбирать пациенту свободную обувь, чтобы уберечь стопы от чрезмерного сдавливания.

Если пациент при вставании с постели испытывает головокружение, ему рекомендуют носить компрессионный трикотаж, спать с приподнятой головой. При потере контроля над мочеиспусканием можно, для того чтобы вызвать мочеиспускание, надавливать рукой на низ живота. При задержке мочи выполняют катетеризацию мочевого пузыря. Лечение эректильной дисфункции проводит андролог-сексолог. 

Прогноз 

Полного восстановления нервных волокон, повреждённых алкоголем и продуктами его распада, обычно не наступает. Если пациент не прекратит употреблять спиртные напитки и не начнёт полноценно питаться, его состояние может ухудшиться. При своевременно начатой адекватной терапии алкогольной полинейропатии качество жизни пациентов существенно улучшается.

Физреабилитологи Юсуповской больницы разрабатывают для каждого пациента индивидуальный комплекс упражнений, регулярное выполнение которых улучшает функцию мышц и периферических нервов. Неврологи проводят профилактическую терапию новейшими лекарственными препаратами. Успех лечения возможет только в том случае, если пациент не возобновит приём алкоголя.

Статьи Частной Скорой Помощи №1

Главная>Статьи>

Алкогольная полинейропатия: успешное лечение и трезвая жизнь!

Алкогольная полинейропатия – заболевание нервной системы, связанное с длительным и частым употреблением алкоголя. Представляет собой множественное поражение нервов периферической системы и является следствием злоупотребления спиртными напитками на поздней стадии. Заболевание сопровождается рядом характерных признаков: атаксия, нарушение функционирования и слабость мышц, патологии чувствительности, повышенная потливость, отечность конечностей и изменение температуры их дистальных отделов.

Часто заболевание сопровождается психическими расстройствами. Важная особенность алкогольных полинейропатий – скорость развития. Специалисты отмечают, что болезнь развивается редко в острой форме, чаще – медленно, постепенно, на протяжении нескольких месяцев лечения симптомы редуцируются.

Для лечения используются различные методы, назначает которые специалист после тщательного осмотра больного, учитывая все особенности развития болезни. Процесс борьбы с полинейропатией может длиться как несколько месяцев, так и несколько лет. Наиболее популярные методы лечения: метаболическая терапия, физио- и витаминотерапия.

Какие успехи ждут после лечения? Только при условии полного отказа от алкоголя могут быть благоприятные прогнозы.

Особенности алкогольной полинейропатии

Заболевание предполагает поражение значительного числа периферических нервов, неврологические симптомы встречаются не менее чем у 10%, в среднем – 20% людей, которые страдают от алкогольной зависимости, об этом говорит статистика. Заболевание проявляется и развивается с разной скоростью и требует квалифицированного лечения.

Обратите внимание! Заболевание может протекать бессимптомно, поэтому при наличии такого нарушения, как хронический алкоголизм, необходимо комплексное обследование. Используется метод электромиографического исследования, который позволяет выявить нарушения, даже, если болезнь не проявляет себя. Статистически при бессимптомном протекании признаки заболевания после обследования обнаруживают у большей части хронических алкоголиков.

Ряд особенностей заболевания выявлен специалистами:

• Чаще от алкогольной полинейропатии страдают мужчины, а не женщины.
• Острая форма протекания случается редко, но возможна в случаях переохлаждения или длительного запоя.
• В большинстве случаев формы течения – подострая или хроническая.
• На продолжительность болезни и скорость ее развития влияют многие факторы, включая индивидуальные особенности больного, состояние его организма – в некоторых случаях симптомы развивались несколько лет.
• Заболевание поддается лечению, но только при одном условии – если человек полностью откажется от употребления спиртного.
• Лечение выполняется только квалифицированными специалистами: обследования и назначение процедур для преодоления болезни осуществляют наркологи и неврологи.
• Результатом заболевания может стать инвалидность – это фиксируется в высоком проценте случаев, но успешное лечение иногда позволяет снять ее.

Почему развивается алкогольная полинейропатия?

Болезнь имеет широкий спектр причин, связанных с образом жизни человека, наличием пагубного пристрастия к спиртным напиткам. Все причины тесно связаны с особенностями питания и системой кровообращения. Индивидуальным фактором может стать индивидуальная особенность системы обмена веществ. Данное нарушение наблюдается, как правило, если больной страдает алкоголизмом второй-третьей стадии.

К спектру причин формирования заболевания относят:

• Отравляющее воздействие алкогольных напитков на организм человека, особенно – при регулярном и длительном употреблении;
• Неправильное питание и нарушение режима питания;
• Дефицит витаминов группы В;
• Индивидуальные особенности метаболизма, которые могут быть обусловлены наследственностью;
• Высокий уровень сахара в крови.

К дополнительным факторам риска можно отнести также: употребление алкоголя сомнительного качества, токсичных веществ, жидкостей химического происхождения с этиловым спиртом в составе.

Развитие заболевания: важные факторы

Проявления алкогольной полинейропатии могут наблюдаться в течение разных временных интервалов, в зависимости от индивидуальных особенностей больного. В процессе развития заболевания решающую роль играет ацетальдегид, вещество, которое образуется при распаде этанола. Ацетальдегид накапливается в организме больного постепенно, по мере регулярного употребления алкоголя. Вещество деструктивно действует на аксоны нервных клеток, внутренние органы и ткани.

Как быстро накапливается вещество? На это нельзя дать однозначный ответ, поскольку на это оказывают влияние наследственность, количество и регулярность употребления спиртного.

Генетические нюансы обмена веществ влияют на способность организма перерабатывать различные вещества, в том числе – и токсины. Наш организм продуцирует ацетальдегиддегидрогеназу и алкогольдегидрогеназу – с разной скоростью, а именно эти вещества участвуют в переработке этанола.

Фактором, который влияет на развитие заболевания, является дефицит витамина группы В, а конкретно – В1. Его основная задача в организме – передача нервных импульсов, также играет роль антиоксиданта, защищает клетки от деструкции и позволяет алкоголю перерабатываться печенью. Причины нехватки витамина В1: неправильное питание, нехватка питания, длительное употребление алкоголя, и другие. Результаты: нехватка витамина, что негативно сказывается на функционировании печени, понижается уровень всасывания витамина в принципе.

Данные нарушения, связанные с перечисленными выше причинами, происходят постепенно. Стоит отметить, что нарушения возникают в периферической нервной системе задолго до того, как симптомы проявятся.

Стадии полинейропатии

• На нулевой стадии само заболевание отсутствует, нет признаков патологии, даже специальные исследования не могут выявить симптомы (используется сенсорное тестирование и другие методики).
• На первой стадии болезнь существует бессимптомно, клинических признаков не наблюдается, но патологические изменения в организме могут быть выявлены при помощи специальных методик.
• Вторая стадия – так называемая, значимая полинейропатия. Диагностика болезни возможна на основании определенных симптомов, жалоб больного, исследований, ярко выраженного функционального дефекта не наблюдается.
• Третья стадия – заболевание с выраженными признаками и значимыми функциональными нарушениями. Симптомы явные, выраженные, низкий уровень трудоспособности.

Основные проявления алкогольной полинейропатии

Базовые проявления заболевания – парестезии. Это отклонения от нормы в чувствительности, которые могут проявляться, как покалывания или онемения конечностей. Также проявлением может быть эффект «мурашки по коже». Пациент часто сталкивается с тем, что «отлежал» руку или ногу. На начальной стадии проблема наблюдается только в неудобном положении, поэтому не вызывает тревоги и опасения за свое здоровье.

Постепенно симптомы усиливаются, проявляются симптомы в снижении чувствительности к боли и температуре, становятся не временными, а продолжительными и постоянными, трудно работать руками, поскольку они теряют чувствительность, создается впечатление ходьбы в носках, даже, если пациент передвигается босиком. Любые предметы трудно воспринимать на ощупь. Длительность развития симптома — от месяца до 1 года и более.

Также симптомом является мышечная слабость, которая постепенно нарастает. Иногда она выходит на передний план перед предыдущим признаком – это индивидуальные особенности развития болезни. Страдает чувствительность – вибрационная, болевая и температурная, наиболее тяжелые случаи – появление параличей.

Третий характерный симптом – повышение сухожильных рефлексов на ранних стадиях. С развитием заболевания наблюдается снижение данных рефлексов. На фоне понижения чувствительности, тонуса мышц, наблюдается активное развитие атрофии, контрактура. Чаще всего пораженными бывают икроножные мышцы, что проявляется в виде пальпации с явными болевыми эффектами.

Чтобы точно диагностировать заболевание используют сенсорное тестирование, электромиографию.

Особенности лечения алкогольной полинейропатии

Лечение имеет успех только в том случае, если пациент полностью исключает алкоголь из своей жизни. Также важным фактором является полноценное, правильное питание. В комплекс мер при лечении входит прием витаминов группы В, которые повышают проводимость нервных импульсов, выступают в роли антиоксидантов.

В комплекс препаратов входят анальгетики, антиконвульсанты, антидепрессанты. Также назначают массаж, ЛФК, специальные меры для профилактики контрактуры и разработки пораженных мышц.

Очень важно поддержание трезвости, поскольку именно употребление алкоголя стало ключевым фактором в развитии заболевания. Поэтому формирование установки на трезвость – один из этапов успешного лечения. Требуется помощь квалифицированного психотерапевта, который помогает справляться с трудностями, возникающими на пути к выздоровлению. В ряде случаев используется помощь нарколога, он применяет для лечения алкоголизма кодирование, медикаменты, гипносуггестивную терапию.

Прогнозы при данном заболевании зависят от тяжести протекания, индивидуальных особенностей организма, готовности больного отказаться от спиртного.

Алкогольная полинейропатия — полинейропатия конечностей нижних и верхних, симптомы и лечение

1. Характеристика
2. Группа риска
3. Полинейропатия конечностей
4. Диагностика
5. Клинические рекомендации
6. Лечение
7. Последствия диагноза

Внимание!

Употребление наркотиков наносит невосполнимый вред здоровью и представляет опасность для жизни!

Алкогольная зависимость всегда влечет за собой осложнения. Полинейропатия встречается чаще, чем цирроз печени или энцефалопатия. На успешность лечения значительно влияет стадия алкоголизма и своевременное выявление заболевания. При хронической форме течения патологии у пациентов возникают осложнения: нарушается работа дыхательной системы, сердечно-сосудистой, человек становится инвалидом.

Характеристика

Проблема алкоголизма актуальна даже в нынешнее время. За один год в России заболевают алкоголизмом около 4 млн человек. Нервная система — первое, что поражается при злоупотреблении спиртным.

Алкогольная полинейропатия — неврологический диагноз, нарушения в работе множественных периферических нервов на фоне токсического влияния спирта. Алкоголь и его продукты распада воздействуют на волокна нервной системы, нарушают обменные процессы. Согласно МКБ-10, диагнозу присвоен шифр G62.1.

Полинейропатии — обширная группа нарушений периферической нервной системы. Нервные волокна чаще поражаются симметрично. Развивается патология на критическом этапе алкоголизма. Симптомы и механизм формирования полинейропатий впервые были рассмотрены в 1787 году врачом-исследователем Леттесом. Болезнь нарушает метаболизм, на начальном этапе снижает чувствительность конечностей.

Группа риска

По статистике, патология встречается в 70-75% случаев у лиц, страдающих от алкогольной зависимости на протяжении 4-5 лет. Исследователи считают, что болезнь формируется вне зависимости от расовых особенностей, национальностей или возрастного диапазона. Хотя статистика указывает на то, что полинейропатии чаще возникают у женщин. Риски развития заболевания ниже у мужчин — это обусловлено тем, что у них медленнее всасывается этанол. От скорости всасывания зависит уровень алкоголя в крови — у женщин он обычно выше.

Среди факторов, повышающих риск болезни, не только алкоголизм. Исследователи описывают, что нарушение циркуляции в нервных волокнах ускоряют развитие симптомов. Риски повышаются также у пациентов с критически низкими показателями уровня витамина В, у лиц с расстройством метаболизма.

Болезнь чаще развивается у алкозависимых, которые употребляли суррогаты спиртных напитков (одеколон, медицинские препараты на основе спирта и т.д.). Это объясняется наличием вредных примесей в составе. Провоцирующими факторами также оказываются геномные аномалии. Они кодируют ферменты, которые участвуют в метаболизме ацетальдегида спиртосодержащей продукции.

Выведение из запоя

3 000 ₽

Вызов нарколога на дом

3 000 ₽

Полинейропатия конечностей

На начальных стадиях развития полинейропатий наблюдаются болевые ощущения рук и ног, чувство «онемения». На незначительные симптомы мало кто из пострадавших обратит внимание, поэтому заболевание чаще диагностируется уже на 2-3 этапе развития. Первые проявления полинейропатии:

• болевой синдром конечностей;
• присутствуют единичные язвы;
• кожные покровы «пересушены», шелушатся;
• повышается потливость;
• возможна дезориентация, спутанность сознания, речевые нарушения.

Существует несколько форм алкогольной полинейропатии: острая, подострая, хроническая — классификация, отталкивающаяся от течения болезни. Чаще встречается хроническая полинейропатия — постепенное прогрессирование негативной симптоматики, которое длится несколько лет. Острая или подострая форма заболевания — редкий случай, причиной в основном оказывается недостаток витамина В1 в организме.

Дефицит тиамина провоцирует развитие симптомов в течение нескольких дней-недель. Встречается полинейропатия латентной формы — она свойственна пациентам с длительным алкоголизмом, симптоматика в этом случае может отсутствовать несколько лет начала болезни.

Патогенетический механизм развития полинейропатий окончательно не установлен. Исследователи описывают 2 теории механизма формирования болезни. Первая основана на прямом токсическом воздействии алкоголя, продуктов его распада на волокна нервной системы. Вторая теория касается дефицита тиамина — его связывают с неправильным рационом питания или проблемами с всасыванием витамина.

Нижние конечности

Пациенты с полинейропатией ног отмечают первый симптом – нарушение температурной чувствительности, присутствие выраженной мышечной слабости. Возникают проблемы со сном, поскольку в ногах чувствуются дискомфортные покалывания, зуд, жжение в ночное время. По мере развития болезни первичные симптомы пропадают, возникают новые. Внутри организма разрушаются нервные волокна и наблюдаются трофические расстройства.

Существует несколько типов полинейропатии нижних конечностей:

• сенсорный — пропадает чувствительность, присутствуют судороги, меняется оттенок кожи, конечности немеют;
• двигательный — характерны нарушения во время изменения положения стопы, проблемы со сгибанием пальцев;
• арктический — отмечаются болевые ощущения во время ощупывания ног, меняется стиль походки;
• смешанный — проблемы двигательного и сенсорного характера.

Часто присутствуют болевые ощущения в период подвижных упражнений. Но боль ощущается и в расслабленном состоянии. Возможно формирование гипотонии, паралича.

Верхние конечности

Чаще встречается смешанная полинейропатия, симптомы охватывают проблемы с верхними и нижними конечностями. Возможно также ощущение слабости мускулатуры черепа — присутствуют нарушения в жевательной голосовой и ротоглоточной мышце. Другие симптомы полинейропатии:

• нарушается пищеварение, возникает запор;
• проблемы с мочеиспусканием, эрекцией;
• отсутствуют рефлексы;
• идиопатическая боль в различных частях тела;
• отечность конечностей;
• бледная кожа — ее оттенок не меняется в зависимости от окружающей температуры;
• отдышки, головокружения;
• раны на теле пациента заживают медленно;
• нарушение равновесия — пациенты нередко не способны пройти по ровной линии с завязанными глазами.

Реже, но отмечается слабость дыхательной мускулатуры — у пациентов наблюдаются приступы тахикардии, проблемы с дыханием. Центральные симптомы полинейропатии рук:

• приступы парестезии — внезапно ощущается сильное жжение, покалывание, чувство «ползающих мурашек» по коже;
• слабость мышц;
• судороги;
• боль нарастающего характера, сухость кожи;
• нарушение подвижности, сгибания пальцев.

Со временем полинейропатия окрашивается новыми симптомами — утрачивается реакция на болевые стимулы, пропадает температурная чувствительность. При поражении отдельно нижних конечностей клиническая картина как при двигательной форме заболевания. Но если поражаются исключительно руки — страдают в основном мышцы-разгибатели.

Диабетическая форма

Диабетическая форма развивается как осложнение сахарного диабета. Этот тип полинейропатии относится к сенсорно-моторному расстройству. У пациентов отмечаются жалобы на идиопатические боли в различных частях тела. Заметно снижается чувствительность конечностей — больной человек с трудом поднимает руки или передвигается.

Диабетические полинейропатии описаны двух видов: фокальные и диффузные (отечные). У 50% пациентов ДПН протекает без явных симптомов. Поражаются и тонкие волокна в периферической нервной системе. Среди симптомов: нарушение сердечного ритма, приступы тахикардии даже в состоянии покоя, диабетический гастропарез и диарея.

ДПН чаще развивается при артериальной гипертензии и у курящих людей. Хотя, по статистике, заболевание встречается у 70-73% лиц с сахарным диабетом. Поражению подвергаются нервы, тянущиеся к конечностям и голове.

Помимо тахикардии, симптомы схожи с другими типами полинейропатии:

• боль усиливается в ночное время;
• утрачивается чувствительность кожи к внешним раздражителям;
• руки и ноги немеют;
• ощущается зябкость, отекают стопы;
• повышается потливость конечностей;
• образовываются костные мозоли, долго заживающие раны и язвы.

Когда поражаются большие нервные волокна, человек испытывает трудности с удержанием равновесия, проблемы с подвижностью пальцев. Болевая чувствительность пропадает полностью — пациенты не ощущают боли при ранениях, ожоге или порезе. Дополнительно подключаются заражения, если в язву попадает инфекция.

Диагностика

При подозрениях на полинейропатию требуется срочная, тщательная диагностика. Ведь симптомы заболевания нередко схожи с эпилепсией, передозировкой медикаментами, диабетом, онкологией. На основе выявленных факторов устанавливается топический диагноз — то есть выявляется конкретная область поражения нервных волокон.

Диагноз полинейропатия не устанавливается лишь на базе жалоб пациента. Для выявления патологии назначаются инструментальные и лабораторные исследования.

Первый шаг — консультация с врачом-неврологом. Он проводит осмотр пораженных рук или ног, проверяет рефлексы. Далее следует забор крови на общий анализ. Понадобится также электронейромиография, реже — биопсия.

ЭНМГ показывает локализацию поражения периферических нервов. Методика помогает дифференцировать заболевание, определить прогнозы в соответствии со стадией патологии.

Следующий этап диагностики — лабораторные методики, проведение скрининговых тестов. Иногда назначается консультация с врачами других специализаций — часто подключается эндокринолог, иммунолог. В зависимости от типа заболевания и его стадии, врач может направить пациента на следующие медицинские манипуляции:

• электронейромиография для оценки функциональности двигательных и чувствительных нервов, выявления характера заболевания;
• забор крови;
• биохимические анализы крови;
• при подозрении на диабет — тесты на гемоглобин;
• анализ крови на вич, гепатиты;
• анализ крови на содержание в организме витаминов В1, В6, В9, В12.

Дополнительно проводят кардиоваскулярное тестирование для оценки ритмов сердца, сенсорные тесты на чувствительность. ЭНМГ оценивает биоэлектрический потенциал конечностей, но методика актуальна только на ранних этапах патологии.

Все виды

наркомании

Лечение наркомании

Подробнее

Женский, возрастной, пивной

Лечение алкоголизма

Подробнее

Клинические рекомендации

Лечение полинейропатии начинается с полного избавления от употребления спиртных напитков. Пациент должен скорректировать рацион питания, режим сна, режим работы и отдыха. Лишь после нормализации образа жизни врачи смогут назначить план лечения. На первом этапе часто назначаются обезболивающие и противовоспалительные препараты, витамины В-группы.

Выявление патологии на ранней стадии — фактор, играющий важную роль в выздоровлении. Полное восстановление нервных волокон, нормализация кровообращения — все это возможно при своевременном выявлении полинейропатии. Усилия пациента необходимы. Перед ним становятся важные задачи:

• нормализировать массу тела — она не должна быть в избытке или дефиците;
• отказаться от табака, алкоголя, ПАВ;
• соблюдать сбалансированное питание с нормальным количеством витаминов, белков, макроэлементов;
• соблюдать рекомендации врача.

Лечение

В лечении полинейропатии не обойтись без применения лекарственных средств. Врач назначает план комплексной терапии на основе тщательной диагностики. План включает в себя следующее:

• выписывается курс вазоактивных препаратов для улучшения кровообращения;
• назначаются нестероидные обезболивающие;
• курс антидепрессантов для нормализации психической сферы;
• обязателен курс витаминов В-группы;
• внешнее лечение проводится кремами и мазями различной направленности.

Никакое лечение не будет эффективным без полного отказа от алкоголя, нормализации режима питания и образа жизни. Если симптоматика не уходит на протяжении года — это указывает на то, что патология переходит в острую, а затем хроническую форму.

Лечение заключает в себе три принципа. Первый — устранить или уменьшить внешние повреждения тканей. Второй — восстановить функциональность поврежденных периферических нервов. Третий — симптоматическая терапия, в зависимости от сопутствующих симптомов. На третьем этапе купируются вегетативные и невропатические симптомы. Нередко привлекаются специалисты смежного профиля.

Терапия в клинике

Максимально надежная и эффективная терапия проводится в условиях стационара. Ведь болезнь формируется на сложных дистрофических, обменных, токсических, механических и ишемических факторах. Правильный план лечения направлен на выявление и купирование не только симптомов, но и причин заболевания.

Желательно, чтобы по ходу лечения пациент получал круглосуточное наблюдение. В клинике есть возможность отследить жизненно важные показатели организма. Пациент нуждается в правильном рационе питания — в условиях стационара он разрабатывается врачами. Больным людям с нейропатией желательно лежать на высоких подушках, избегать активной подвижности, носить специальное белье.

Прием любых медикаментов безопасен под наблюдением врача. В условиях клиники проще отказаться от алкоголя. Пациенты ежедневно проходят оздоровительные процедуры, лично для каждого разрабатывается план умеренной физической активности.

Восстановление и реабилитация

После успешного лечения полинейропатии наступает следующий этап — восстановление и реабилитация. Врач разрабатывает курс восстановительного лечения. Ведь после полинейропатии важно нормализовать работу мышечной системы. В ходе терапии при недостатке подвижности мышечная ткань ослабевает. Усилиями нескольких специалистов и упорной работой можно восстановить подвижность мышц.

Первое, что назначается после полинейропатии — курсы лечебного массажа. Он необходим для улучшения кровоснабжения. Массаж возвратит эластичность тканей, улучшит обменные процессы.

Физиотерапевтические методики, электронейростимуляция нормализуют микроциркуляцию ткани, уменьшат болевые ощущения, восстановят мышечные клетки.

После продолжительного лечения запущенной стадии полинейропатии потребуется работа с эрготерапевтами. Предназначение эрготерапии — помощь пациенту в вопросе адаптации к новому состоянию. Специалист разрабатывает алгоритмы движений для выполнения бытовых дел.

Реабилитационные мероприятия, их перечень и продолжительность зависят от длительности и стадии заболевания. Схема терапии составляется индивидуально для каждого пациента. В план реабилитационных мероприятий нередко включают психологические консультации, прием витаминов, соблюдение диеты.

Домашнее лечение

Полинейропатия — серьезное заболевание, влияющее на двигательную и чувствительную функцию нервов. Ее невозможно вылечить самостоятельно в домашних условиях.

Народные методы и средства способны лишь на первом этапе заболевания немного уменьшить боль и отечность. Их применение допускается, но лишь в совокупности с традиционным лечением и после консультации с лечащим врачом-неврологом.

Эффективное лечение — это обращение к врачу в хорошую клинику. Народные средства способны лишь дополнить медицинские методы. Они слегка улучшают обмен веществ.

Последствия диагноза

Полинейропатия — опасный для жизни диагноз. Присоединение вторичной инфекции в незаживающие раны часто приводит к образованию гангрены. Патология не пройдет «сама по себе». Последствия серьезные и мучительные, если пустить заболевание на самотек.

Через несколько месяцев болезни мышцы становятся слабыми, снижается тонус мускулатуры. Результат — атрофия мышечной ткани, паралич рук, ног. Среди иных опасных последствий — угнетение органов дыхания, приводящее к летальному исходу.

Прогрессирование полинейропатии с каждым месяцем доставляет все больше неудобств. И если вначале ощущается дискомфорт, то спустя недели пациенты мучаются от выраженной боли. Меняется привычный образ жизни. Спустя несколько месяцев человек становится инвалидом — он больше не способен передвигаться самостоятельно, выполнять бытовые задачи.

Лишь качественное лечение на начальных этапах развития патологии способно вернуть нормальное качество жизни. В том случае, когда полноценное восстановление организма уже невозможно, врачи занимаются задачей облегчения состояния пациента.

Любую болезнь проще предотвратить до ее возникновения, чем затем проходить длительную и сложную терапию. В качестве профилактики полинейропатии рекомендуется воздерживаться от алкоголя, проходить своевременный медицинский осмотр, лечить инфекционные заболевания и правильно питаться. Здоровый образ жизни, умеренная физическая активность, достаточное количество поступающих в организм витаминов — факторы, которые становятся профилактикой для многих болезней.

Алкогольная полинейропатия — Наркология №1

К основным моментам лечения относят своевременные диагностические мероприятия, отказ от употребления алкогольной продукции, правильно подобранные препараты. Так как болезнь развивается постепенно на фоне продолжительных запоев, то первое, что необходимо сделать – это пройти лечение алкогольной зависимости. Наркологи клиники «Наркология №1» подберут эффективные способы лечения для скорейшего достижения пожизненной ремиссии. Только после кодирования лечение полинейропатии покажет положительный результат, а в противном случае не имеет смысла лечить нейропатию.

Изначально проводят детоксикацию с антиоксидантной программой с применением альфа-липоевой кислоты. Далее вводят вазоактивные препараты, витаминные комплексы и глюкозу. Также назначают гепатопротекторы, так как этанол сильно повреждает печеночные клетки. Помимо этого, организуют правильный рацион питания и режим отдыха.

Далее проводят симптоматическое лечение заболевания с применением антидепрессантов и антикоагулянтов для уменьшения проявлений болевого синдрома. Витамины группы В являются неотъемлемой частью лечебного процесса. При развитии парезов и параличей проводят комплексное лечение заболевания, дополненное лечебной гимнастикой и физическими нагрузками. Наряду с этим назначаются физиопроцедуры, к примеру, электростимуляция спинного мозга и нервных окончаний, массаж, чтобы активировать мышцы.

На протяжении всего лечения больному оказывается психологическая поддержка, так как алкогольная зависимость – это болезнь, которая проявляется не только на физическом уровне, но и характерна изменениями психики. Психологи клиники «Наркология №1» проводят как групповые, так и индивидуальные занятия. Лечение алкогольной полинейропатии – это комплекс лечебных мероприятий, которые помогают улучшить самочувствие пациента. При полном отказе от употребления алкогольной продукции и соблюдении всех врачебных рекомендаций можно вылечить заболевание. Нельзя запускать болезнь и надеяться на чудо. Ведь полинейропатия может довести Вас до инвалидности или преждевременной кончины. Главное – это своевременное обращение за врачебной помощью и полный отказ от спиртного.

Алкогольная полинейропатия: симптомы, лечение, прогноз

Самым распространённым осложнением в здоровье всех алкоголиков является алкогольная полинейропатия, известная ещё как алкогольная полиневропатия. Эта болезнь у страдающих алкоголизмом людей встречается в 90% случаев одинаково как у мужчин, так и у женщин.

Информация для врачей. Существует отдельный код по МКБ 10, шифрующий именно алкогольную полинейропатию — G62.1. При невозможности подтвердить «алкогольную» причину полинейропатии, можно использовать код G62.9.

Причины

Основными причинами, по которым у пьющих людей случается алкогольная полинейропатия, является:

• Токсическое воздействие этилового спирта непосредственно на нервные волокна.
• Нарушенные процессы микроциркуляции в нервных волокнах в результате частого приема алкоголя.
• По причине неправильного питания, плохого функционирования печени и нарушения в кишечнике процессов всасывания в организме происходит нехватка витамина В1.
• Длительное нахождение в однообразном положении в состоянии алкогольного опьянения с развитием эпизодов длительного патологического сдавления (больные просто не чувствуют развивающегося онемения, а в результате повреждается нерв).

Протекание заболевания

В большинстве случаев алкогольная полинейропатия возникает постепенно, но бывают стадии подострого и острого развития болезни. Острая алкогольная полинейропатия проявляется после алкогольного эксцесса, то есть, после принятия человеком алкоголя в больших дозах, и развивается всего за несколько дней. Почти во всех случаях заболевание проходит с поражения нижних конечностей. Это называется алкогольной полинейропатией нижних конечностей.

В большинстве случаев больные приходят к врачам с жалобой на появление слабости в ногах, в результате чего возможность их передвижения ограничивается, но на первые симптомы алкоголики либо не обращают внимания из-за пренебрежения своим здоровьем, так как их интересует только приём алкоголя, либо же они не замечают их из-за регулярного пребывания в нетрезвом состоянии под воздействием алкоголя.

Симптомы

• Временное появление болезненных судорог в области мышц стоп или икроножных.
• Онемение и боли в районе стоп, икроножных мышц или подошв, которые усиливаются ночью. В ходе развития болезни эти симптомы могут перебраться и к кистям рук.
• Если пренебречь лечением данных симптомов и продолжать регулярно употреблять алкоголь, то ощущения онемения переходят в нарастающую слабость в ногах, а в некоторых случаях и руках.

Проявляется следующими признаками:

• Во время осмотра у больного в дистальных отделах нижних и, в некоторых случаях, верхних конечностей нарушается чувствительность, в том числе мышечно-суставное чувство.
• Слабые сухожильные рефлексы нижних конечностей, в особенности ахилловых, либо полное их отсутствие.
• Тяжёлые стадии болезни сопровождаются слабостью нижних, а также верхних конечностей.
• Также могут возникнуть уменьшение волосяного покрова голеней (гипотрихоз), мраморный окрас кожи нижних конечностей, посинение (акроцианоз) и похолодание голеней и стоп при нормальной пульсации артерий в этом районе.
• Развитие трофических нарушений дистальных отделов нижних конечностей в виде окрашивания кожи в коричневый цвет (гиперпигментация), появления трофических язв.

Лечение и прогноз

Самое главное, при выявлении данных симптомов в полной мере отказаться от употребления алкоголя и начать полноценно и правильно питаться, соблюдать соответствующую диету. Если больной не перестанет пить, то никакие народные рецепты и суперсовременные лекарства ему не помогут.

Под лечением подразумевается раннее введение достаточных доз витамина В1 (тиамина) и других видов витаминов группы В при помощи инъекционного и перорального способов введения лекарств. Напомним, что витамин В вырабатывается микрофлорой кишечника. Кроме этого, сильно помогают препараты, такие как пентоксифиллин, улучшающие микроциркуляцию, антигипоксанты и антиоксиданты, а также препараты, которые улучшают нервно-мышечную проводимость. В частности наиболее часто используются такие средства как тиоктовая кислота, ипидакрина гидрохлорид, гингко билоба, этилметилгидроксипиридиносукцинат.

Если боли выраженные, то врачи назначают нестероидные препараты против воспаления, простые анальгетики и, если необходимо, антидепрессанты. Пациент должен знать, что лечение алкогольной полинейропатии займёт достаточно длительный период и здесь необходимо проявить упорство и силу воли, чтобы полностью отказаться от приёма алкоголя и начать придерживаться правильного питания и строгой диеты.

возможных механизмов и будущих возможностей лечения

Реферат

Хроническое употребление алкоголя вызывает болезненную периферическую невропатию, для которой нет надежного успешного лечения, в основном из-за отсутствия понимания ее патобиологии. Алкогольная нейропатия включает в себя покачивание по инерции, вызванное повреждением нервов в результате длительного чрезмерного употребления алкоголя и характеризуется спонтанной жгучей болью, гипералгезией и аллодинией. Механизм алкогольной невропатии не совсем понятен, но было предложено несколько объяснений.К ним относятся активация микроглии спинного мозга после хронического употребления алкоголя, окислительный стресс, приводящий к повреждению нервов свободными радикалами, активация рецепторов mGlu5 в спинном мозге и активация симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси. Дефицит питания (особенно дефицит тиамина) и / или прямое токсическое действие алкоголя или того и другого также были связаны с вызванной алкоголем невропатической болью. Лечение направлено на прекращение дальнейшего повреждения периферических нервов и восстановление их нормального функционирования.Этого можно добиться за счет воздержания от алкоголя и сбалансированного питания, обогащенного всеми витаминами группы В. Однако в условиях продолжающегося употребления алкоголя убедительно доказано, что одного приема витаминов для улучшения состояния большинства пациентов недостаточно. Настоящий обзор посвящен множеству путей, вовлеченных в развитие периферической нейропатии, связанной с хроническим употреблением алкоголя, и различным терапевтическим агентам, которые могут найти место в терапевтическом арсенале как для профилактики, так и для лечения алкогольной нейропатии.

Ключевые слова: ацетальдегид, алкогольная невропатия, бенфотиамин, каспаза, протеинкиназа С, тиамин

Введение

Алкоголь — одно из наиболее часто используемых веществ в мире. После приема внутрь алкоголь распространяется по тканям организма и быстро проникает через гематоэнцефалический барьер. Неудивительно, что злоупотребление этанолом вносит значительный вклад в повреждение различных тканей, включая печень, центральную и периферическую нервную систему, а также скелетные и сердечные мышцы.Алкогольная периферическая нейропатия — потенциально инвалидизирующее осложнение длительного чрезмерного употребления алкоголя, характеризующееся болью и дизестезией, в первую очередь в нижних конечностях, и плохо купируется доступными методами лечения [1–3]. Связанная с алкоголем невропатия связана с несколькими факторами риска, такими как недоедание, дефицит тиамина, прямая токсичность алкоголя и семейный анамнез алкоголизма [3–6], но неясно, какой из них играет главную роль в возникновении нейропатии [ 7].На ранних стадиях алкогольной нейропатии пациенты жалуются на боль в конечностях, которая может быть сильной и описывается как жжение или «отрывание плоти от костей» и характеризуется спонтанной жгучей болью, гипералгезией и аллодинией [8].

Распространенность алкогольной невропатии

Используя критерии алкоголизма, перечисленные в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, четвертое издание (DSM-IV), исследования с использованием клинических и электродиагностических критериев установили, что в США невропатия присутствует у 25–66% определенных «хронических алкоголиков».Факторы, наиболее непосредственно связанные с развитием алкогольной невропатии, включают продолжительность и количество алкоголя в течение всей жизни. Невропатия чаще встречается у людей, которые часто, много и постоянно употребляют алкоголь, по сравнению с теми, кто употребляет алкоголь эпизодически [6]. Было обнаружено, что частота алкогольной полинейропатии выше у женщин по сравнению с мужчинами [9]. Полученные данные были подтверждены результатами доклинических исследований Dina et al . [10], которые также обнаружили, что вызванная алкоголем невропатия имеет быстрое начало и большую тяжесть у самок по сравнению с самцами крыс.

Клинические симптомы, связанные с алкогольной периферической нейропатией

Клинические признаки алкогольной периферической нейропатии развиваются медленно, в течение нескольких месяцев и включают нарушения сенсорных, моторных, вегетативных функций и функции походки. Болезненные ощущения с ощущением жжения или без него представляют собой начальный и основной симптом алкогольной нейропатии [2, 4]. Иногда эти симптомы могут быть очень болезненными и приводить к потере трудоспособности. Позже появляется слабость в конечностях, в основном с поражением дистальных отделов.Постепенно сенсорные и моторные симптомы и признаки распространяются проксимально на руки и ноги, и, наконец, может нарушаться походка [11]. Развитие симптомов обычно постепенное и продолжается в течение месяцев или лет [2, 4]. Электрофизиологические и патологические данные в основном указывают на аксональную невропатию со сниженной плотностью нервных волокон. Плотность мелких миелинизированных волокон и немиелинизированных волокон была более сильно снижена, чем плотность крупных миелинизированных волокон, за исключением пациентов с длительным анамнезом нейропатических симптомов и выраженным разрастанием аксонов [2].Субпериневрический отек более выражен при нейропатии с дефицитом тиамина, тогда как сегментарная де / ремиелинизация, возникающая в результате расширения следующих друг за другом узлов Ранвье, чаще встречается при алкогольной нейропатии [3].

Патофизиология: задействованы разные пути

Патогенез алкогольной невропатии все еще обсуждается. Ранее это рассматривалось в связи с дефицитом питательных веществ, особенно тиамина, наблюдаемым у алкоголиков. Дефицит тиамина тесно связан с хроническим алкоголизмом и может вызывать невропатию у больных алкоголизмом.Этанол снижает всасывание тиамина в кишечнике, уменьшает запасы тиамина в печени и влияет на фосфорилирование тиамина, что превращает его в активную форму [12]. Кроме того, пациенты с хроническим алкоголизмом, как правило, потребляют меньшее количество необходимых питательных веществ и витаминов и / или демонстрируют нарушение всасывания этих питательных веществ в желудочно-кишечном тракте вследствие прямого воздействия алкоголя. Эти отношения делают хронический алкоголизм фактором риска дефицита тиамина. Помимо дефицита тиамина, недавние исследования указывают на прямой нейротоксический эффект этанола или его метаболитов.Дегенерация аксонов была зарегистрирована у крыс, получавших этанол при сохранении нормального тиаминового статуса [5]. Исследования на людях также подтвердили прямой токсический эффект, поскольку наблюдалась дозозависимая зависимость между тяжестью невропатии и общей продолжительностью жизни дозой этанола [6, 13]. Точный механизм алкогольной невропатии не совсем понятен, но было предложено несколько объяснений. К ним относятся активация микроглии спинного мозга после хронического употребления алкоголя [14], активация рецепторов mGlu5 в спинном мозге [15], окислительный стресс, приводящий к повреждению нервов свободными радикалами, высвобождение провоспалительных цитокинов в сочетании с активацией протеинкиназы C [16], вовлечение внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (ERK) или классических MAP-киназ [10], вовлечение опиоидергической [14] и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем [17-19].Некоторые другие исследования показали, что хроническое употребление алкоголя может снизить порог ноцицепции с повышенным окислительно-нитрозативным стрессом и высвобождением провоспалительных цитокинов в сочетании с активацией протеинкиназы C [10, 16]. Следовательно, алкогольная невропатия может возникать в результате сочетания прямых токсических эффектов этанола или его метаболитов и недостаточности питательных веществ, включая дефицит тиамина. Однако точные механизмы, ответственные за токсичность для периферической нервной системы, еще не выяснены.Количество этанола, которое вызывает клинически очевидную периферическую невропатию, также до сих пор неизвестно.

Схематическая диаграмма различных путей, вовлеченных в патофизиологию алкогольной невропатии

Факторы питания, ответственные за алкогольную невропатию (непрямая токсичность)

Вклад метаболических путей

Первичное повреждение аксонов и вторичная демиелинизация моторных и сенсорных волокон (особенно небольшая диаметра волокон) в настоящее время считаются морфологической основой алкогольного повреждения нервной ткани [20].Демиелинизация объясняется как результат замедления (замедления) потока аксоплазмы и ухудшения качества биологических свойств аксональных ферментов и белков. Этот тип вырождения, так называемое «отмирание», напоминает валлеровское вырождение. Этанол и его метаболиты токсического разложения влияют на метаболизм нейронов, включая метаболические пути ядра, лизосом, пероксисом, эндоплазматического ретикулума и цитоплазмы [21]. Алкоголь попадает в кровь уже через 5 мин после приема, а его абсорбция достигает пика через 30–90 мин.Ключевую роль в разложении этанола играют двухступенчатые ферментативные системы этанолдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы, с помощью которых этанол превращается в ацетат, который далее метаболизируется в организме человека. Ацетальдегиддегидрогеназа — митохондриальный фермент, который претерпевает единственную аминокислотную замену (мутацию) примерно у 50% азиатского населения аналогично генетическим изменениям при серповидно-клеточной анемии [21]. Таким образом, у алкоголиков с мутированным ферментом дегидрогеназы концентрации ацетальдегида могут достигать значений примерно в 20 раз выше, чем у людей без мутации.Определенное количество ацетальдегида не метаболизируется обычными путями () и необратимо связывается с белками, что приводит к образованию цитотоксических белков, которые отрицательно влияют на функцию клеток нервной системы. Эти аномальные белки влияют на другие клеточные популяции, особенно на гепатоциты, где повреждение митохондрий печени приводит к циррозу печени с уменьшением энергетических субстратов в печени. Действие этих аномальных белков объясняется конкуренцией с нормальными белками, вызывающими нарушение функции и метаболизма клетки [22].

Диаграмма, изображающая метаболизм этанола и его метаболита. Коэнзим A CoA, цикл трикарбоновых кислот TCA, Vit B6, витамин B6, Vit B12, витамин B12

Одна из других важных проблем у алкоголиков — это источник их калорийности. Эти люди получают большую часть калорий из высококалорийных алкогольных напитков с низкой питательной ценностью. Хроническое злоупотребление алкоголем истощает запас белков печени, которые потребляются для производства энергии, а недостаточное потребление белков только усугубляет этот дисбаланс.Возникающие в результате нарушения белкового и липидного обмена приводят к недоеданию, которое отрицательно влияет на другие метаболические пути, включая те, которые влияют на функцию нервной системы. В то время как центральная нервная система имеет свои собственные барьерные системы (гематоэнцефалический барьер), которые могут противостоять метаболическим и токсическим воздействиям и их влиянию на функции мозга в течение значительного периода времени, периферическая нервная система лишена этого защитного барьера, который может способствовать тот факт, что нарушения периферической нервной системы присутствуют у 12–30% лиц, злоупотребляющих алкоголем [23].

Связь между алкогольной невропатией и нейропатией с дефицитом тиамина

Существуют как клинические, так и экспериментальные свидетельства прямого нейротоксического действия этанола, хотя некоторые утверждали, что оно является результатом недостаточности питания, особенно дефицита тиамина. Взаимосвязь между алкогольной невропатией и обычно ассоциированным дефицитом питания, особенно дефицитом тиамина, обсуждалась с точки зрения очевидных клинических и патологических проявлений [24, 25].Koike и др. . [26] сравнили клинико-патологические особенности нейропатии, вызванной дефицитом тиамина, вызванной дисбалансом питания, с нейропатией, вызванной гастрэктомией, включая строгое биохимическое определение тиаминового статуса. Хотя клинические проявления широко варьировали у пациентов с любым типом нейропатии, связанной с дефицитом тиамина, общие клинико-патологические особенности, включая спектр клинической вариабельности, существенно не различались по причинам. Таким образом, клинико-патологические особенности полинейропатии после гастрэктомии с дефицитом тиамина идентичны таковым при нейропатии бери-бери, и результаты дополнительно подтвердили, что дефицит тиамина может быть основной причиной полинейропатии после гастрэктомии [27].В другом клиническом исследовании Koike et al . [28] причина дефицита тиамина была связана с гастрэктомией для лечения рака у 46-летнего мужчины и с диетическим дисбалансом у 33-летнего мужчины. У обоих пациентов в течение 1 месяца наблюдалась быстро прогрессирующая слабость в верхних и нижних конечностях. У первого пациента мышечная слабость прогрессировала даже после госпитализации, а затем возникла задержка мочи, энцефалопатия Вернике, лактоацидоз, паралитическая кишечная непроходимость и сердечная недостаточность.Клинические симптомы у обоих пациентов улучшились после начала введения тиамина, хотя некоторый остаточный дефицит сохранился. Клинически сенсорные нарушения и слабость, особенно в дистальной части нижних конечностей, являются общими чертами как алкогольной, так и тиаминной невропатии [24, 29]. Электрофизиологические и гистопатологические данные аксональной невропатии также рассматриваются как общие черты [2, 5, 29, 30]. Эти сходства привели к убеждению, что эти две невропатии идентичны и что полинейропатия, связанная с хроническим алкоголизмом, скорее всего, вызвана дефицитом тиамина [24, 25].Таким образом, понятие алкогольной невропатии охватывает как прямую нейротоксичность этанола или его метаболитов, так и сопутствующие эффекты нутритивного статуса, особенно дефицит тиамина.

В одном клиническом исследовании, направленном на изучение различных клинико-патологических особенностей алкогольной невропатии, было обследовано 64 пациента. У 47 из этих пациентов была выполнена биопсия икроножного нерва с различением по тиаминовому статусу [3]. Потребление этанола этими пациентами составляло более 100 г в день ^–1 в течение более 10 лет.Эти пациенты были разделены на две группы в зависимости от тиаминового статуса. В подгруппу без тиаминовой недостаточности вошли 36 пациентов, в подгруппу с тиаминовой недостаточностью — 28 пациентов. Кроме того, для сравнения были обследованы 32 пациента с неалкогольной невропатией, связанной с дефицитом тиамина. Подгруппа без дефицита тиамина, считающаяся чистой формой алкогольной невропатии, всегда демонстрировала медленно прогрессирующие, сенсорные доминантные симптомы. Поверхностные ощущения, особенно ноцицепция, были преимущественно нарушены, а болезненные симптомы были основной жалобой у большинства пациентов этой группы.Напротив, нейропатические симптомы неалкогольной нейропатии, связанной с дефицитом тиамина, которые считались идентичными невропатии бери-бери [26], были вариабельными, но обычно были моторно-доминантными и резко прогрессирующими, влияя как на поверхностные, так и на глубокие ощущения. Гистологические особенности образцов биопсии икроножного нерва продемонстрировали преимущественную потерю аксонов мелких волокон, что характерно для чистой формы алкогольной нейропатии.

Роль нутритивного статуса помимо дефицита тиамина

Дефицит других витаминов, кроме тиамина, также может вносить вклад в клинические признаки алкогольной невропатии.Хронический алкоголизм может изменить потребление, всасывание и использование различных питательных веществ (никотиновой кислоты, витамина B2, витамина B6, витамина B12, фолиевой кислоты или витамина E). Дефицит витаминов группы B, помимо тиамина, также может способствовать изменению клинических проявлений, но характерные симптомы множественной недостаточности витаминов не наблюдались у пациентов с невропатиями, вызванными дефицитом тиамина, из-за гастрэктомии и нарушения баланса питания [26]. Эти клинические признаки включают анорексию, диарею, эритематозный и гиперкератотический дерматит и психические изменения при пеллагре (дефицит никотиновой кислоты), хейлоз, глоссит, кератоконъюнктивит и дерматит при дефиците витамина B2 и миелопатию при дефиците витамина B12 и фолиевой кислоты.Таким образом, дефицит витаминов не считался основными причинными факторами нейропатии [26].

Behse & Buchthal [31] сравнили 37 датских пациентов с алкогольной невропатией с шестью пациентами с неалкогольной полинейропатией после гастрэктомии. Авторы отметили, что датское пиво на момент исследования содержало тиамин и витамин B6. Таким образом, в то время считалось, что дефицит этих витаминов у датских любителей пива был маловероятным, и, действительно, измеренные концентрации витаминов были в основном нормальными.Клинические особенности невропатий у пациентов, страдающих алкоголем, и пациентов, перенесших гастрэктомию, были сходными. Эти две группы, однако, различались с точки зрения того, что скорость нервной проводимости была ниже, а биопсия икроножного нерва выявила более сегментарную демиелинизацию в группе после гастрэктомии. Авторы пришли к выводу, что недостаточное питание, включая низкие концентрации витаминов B в крови, не является предпосылкой для развития алкогольной невропатии, а этанол per se играет роль в патогенезе алкогольной невропатии.Другое исследование Zambelis et al . [32] также предположили участие прямого токсического действия этанола на периферической нервной системе в патогенезе алкогольной невропатии, хотя предполагалось, что также были вовлечены давняя гипергликемия и нарушение утилизации витамина B12.

Прямые токсические эффекты этанола или его метаболитов (прямая токсичность)

Роль ацетальдегида в алкогольной невропатии

Этанол может оказывать вредное воздействие через свой метаболизм.Одним из возможных посредников прямого нейротоксического действия этанола является ацетальдегид, высокотоксичный метаболит этанола с необычайной реакционной способностью. Механизмы токсичности для печени включают образование аддукта ацетальдегид-белок, истощение глутатиона, нарушение микротрубочек, ингибирование репарации ДНК, нарушение митохондриальной цепи транспорта электронов и стимуляцию иммунологической реактивности. Есть свидетельства того, что аддукты ацетальдегид-белок присутствуют даже в органах, которые, по-видимому, сами не производят ацетальдегид эффективно из-за отсутствия экспрессии ADH [33].В таких случаях ацетальдегид может образовываться в результате индукции микросомальной окислительной системы этанола [34]. В качестве альтернативы ацетальдегид может попасть в эти органы с током крови. Учитывая эти возможности, механизмы токсического действия ацетальдегида на периферические нервы могут быть аналогичны таковым в печени и других органах. Дозозависимое увеличение гибели нейрональных клеток было продемонстрировано инкубацией культур нейрональных клеток с производными ацетальдегида конечными продуктами продвинутого гликирования (AA-AGE), а нейротоксичность AA-AGE ослабляется добавлением анти-AAAG-специфического антитело [35].Эти результаты предполагают, что нейротоксичность из-за накопления ацетальдегида может быть связана с патогенезом алкогольной невропатии.

Окислительно-нитрозативный стресс и алкогольная невропатия

Известно, что окислительный стресс играет очень важную роль в экспериментальных моделях невропатической боли на животных. Ли и др. . [36] предположили, что активные формы кислорода играют важную роль в развитии и поддержании боли, вызванной капсаицином, особенно в процессе центральной сенсибилизации спинного мозга у крыс.Padi и др. . [37], продемонстрировали, что хроническое введение миноциклина, начатое раньше, чем повреждение периферического нерва, могло ослабить развитие невропатической боли путем ингибирования высвобождения провоспалительных цитокинов и окислительного и нитрозативного стресса у мононевропатических крыс. Наик и др. . [38] предположили участие окислительного стресса в экспериментально вызванном хроническом повреждении седалищного нерва у крыс. Эндоневральный оксидативный стресс приводит к дисфункции нервов у крыс с хроническим сужением [39].Значительное снижение активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы и каталазы) и увеличение перекисного окисления липидов наблюдались в седалищном нерве диабетических крыс с установленной нейропатической болью [40]. АФК запускают вторичные мессенджеры, участвующие в центральной сенсибилизации клеток дорсального рога [41], или они активируют глиальные клетки спинного мозга, которые, в свою очередь, играют важную роль в хронической боли [42]. Восстановленный глутатион является основным низкомолекулярным поглотителем свободных радикалов в цитоплазме.Истощение глутатиона увеличивает восприимчивость нейронов к окислительному стрессу и гипералгезии [43, 44].

Оксид азота также участвует в возникновении невропатической боли [45, 46]. Он сенсибилизирует нейроны спинного мозга и способствует сенсибилизации центральных нейронов за счет растормаживания [47]. Более того, неограниченная выработка оксида азота в сочетании с недостаточной супероксиддисмутазой приводит к выработке пероксинитрита, который в несколько раз более мощный, чем его родители, с точки зрения тканевой токсичности.Этанол окисляется до ацетальдегида цитохромом P450, который увеличивает количество активных форм кислорода с сопутствующими изменениями окислительно-восстановительного баланса [48, 49]. Крысы, получавшие хронический этанол, демонстрируют повышенное производство окислительных маркеров, таких как вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, перекись водорода и виды, подобные ОН ^— [50]. Исследования показали, что хроническое употребление этанола увеличивает окислительное повреждение белков, липидов и ДНК [51, 52]. Bosch-Morell и др. . [53] продемонстрировали, что хронический этанол способствует окислительному стрессу в периферическом нерве крысы.Количество малонового диальдегида, продукта перекисного окисления липидов, увеличивается в седалищных нервах крыс, получавших этанолсодержащую диету, по сравнению с животными, получавшими парное вскармливание. Более того, содержание глутатиона и активность глутатионпероксидазы в этой же ткани уменьшаются в , получавшем этанол, по сравнению с . крысы на попарном вскармливании, что предполагает вероятное участие вызванного алкоголем оксидативного стресса в состоянии боли, связанном с хроническим потреблением алкоголя. Недавно мы также обнаружили значительное увеличение концентрации перекиси липидов и заметное снижение активности восстановленного глутатиона, супероксиддисмутазы и каталазы в седалищном нерве у крыс с гипералгезией и аллодинией, получавших алкоголь (10 г / кг ^-1 перорально) в течение 10 недель. [54, 55].Таким образом, после интоксикации этанолом баланс между прооксидантами и антиоксидантами нарушается до такой степени, что это приводит к окислительному повреждению биомолекул, таких как жиры, белки или ДНК, что в конечном итоге приводит к повреждению клеток и, следовательно, к алкогольной невропатии.

Молекулярные механизмы, участвующие в алкогольной невропатии

Роль протеинкиназ в алкогольной невропатии

Протеинкиназа C (PKC) — это семейство протеинкиназ, состоящее примерно из 10 изоферментов.PKC участвует в десенсибилизации рецепторов, модулирует события структуры мембраны, регулирует транскрипцию, опосредует иммунные ответы, регулирует рост клеток, а также в обучении и памяти. Эти функции достигаются за счет фосфорилирования других белков, опосредованного PKC [16]. Помимо вышеуказанной функции, сверхактивация эпсилон-формы протеинкиназы C (PKCε), как известно, участвует в опосредовании нейропатической боли, такой как боль, вызванная химиотерапией рака (винкристин) [56] и диабетом [57]. PKC и протеинкиназа A (PKA), как известно, важны для ноцицепторной функции [57-59].Есть несколько исследований, предполагающих участие протеинкиназ в алкогольной невропатии. Дина и др. . [16] содержали крыс на диете, имитирующей хроническое употребление алкоголя у людей, и обнаружили механическую гипералгезию к четвертой неделе, которая была максимальной на 10 неделе. Также присутствовали термическая гипералгезия и механическая аллодиния со снижением механического порога С-волокон. Гипералгезию резко ослабляли внутрикожной инъекцией неселективных PKC или селективных ингибиторов PKC, вводимых в место ноцицептивного тестирования.Вестерн-иммуноблоттинг показал более высокий уровень PKC в ганглиях задних корешков у крыс, получавших алкоголь, что подтверждает роль усиленной передачи сигналов вторичного мессенджера PKC в ноцицепторах, вносящих вклад в вызванную алкоголем гипералгезию [16]. Miyoshi и др. . [15] обнаружили, что через 5 недель хронического употребления этанола у крыс наблюдалось значительное снижение механического порога ноцицепции. Эта гипералгезия была значительно ослаблена повторным внутрибрюшинным введением. инъекция (S) -2,6-диамино-N — [[1- (оксотридецил) -2-пиперидинил] метил] гексанамида дигидрохлорида (NPC15437), селективного ингибитора PKC, один раз в день в течение недели после 4 недель приема этанола лечение.Более того, фосфорилированная ПКС значительно увеличивалась в спинном мозге после хронического употребления этанола. Эти данные представляют собой прямое доказательство того, что ПКС позвоночника играет существенную роль в развитии и поддержании этанол-зависимого невропатического болевого состояния у крыс.

Передача сигналов PKA и PKCε, как известно, играет в высшей степени сексуально диморфную роль при алкогольной невропатии [10]. У самок крыс с интактными гонадами пептид-ингибитор Уолша (WIPTIDE), как ингибитор PKC, так и ингибитор PKA, вводимый внутрикожно в место ноцицептивного тестирования после установления гипералгезии, индуцированной алкоголем, значительно ингибировал гипералгезию.После овариэктомии алкоголь не смог вызвать гипералгезию у самок крыс, в то время как замещение эстрогена восстановило алкогольную невропатию у самок крыс. Ингибитор PKA, WIPTIDE, также ослаблял вызванную алкоголем гипералгезию у самок крыс, замещенных эстрогеном. Кроме того, величина анальгезии, вызванной ингибитором PKCε, была выше у самок по сравнению с самцами крыс. Однако у самцов крыс ингибитор PKCε, но не ингибитор PKA, ослаблял вызванную алкоголем гипералгезию [10]. Механизм, лежащий в основе полового диморфизма PKA и PKCε в отношении боли, связанной с вызванной алкоголем нейропатией, еще предстоит определить.

Связь между передачей сигналов MEK / ERK и алкогольной нейропатией

Киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK), или киназы классического митоген-активированного протеина (MAP) (также известные как MEK) — это широко экспрессируемые внутриклеточные сигнальные молекулы протеинкиназ, которые участвуют в функциях включая регуляцию мейоза, митоза и постмитотических функций в дифференцированных клетках. Многие различные стимулы, включая факторы роста, цитокины, вирусную инфекцию, лиганды для гетеротримерных рецепторов, связанных с G-белком, трансформирующие агенты и канцерогены, активируют путь ERK.Существует множество исследований, предполагающих роль передачи сигналов MEK / ERK в воспалительной боли у самцов [60–63] и самок крыс [64]. Дина и др. . [10] оценили вклад MEK / ERK в вызванную алкоголем периферическую нейропатию и обнаружили, что внутрикожная инъекция PD98059 (1 мкг мкл ^-1 ), селективного ингибитора митогена и киназы ERK и U0126 (1 мкг мкл ^-1 ), специфический ингибитор ERK1 / 2, после установления состояния гипералгезии у крыс любого пола, получавших алкоголь, ослаблял гипералгезию, индуцированную этанолом, одинаково у самцов и самок крыс, что согласуется с сопоставимой ролью передачи сигналов MEK / ERK при хроническом употреблении алкоголя. -индуцированная гипералгезия у крыс обоего пола.

Роль микроглии спинного мозга

Глиальные клетки спинного мозга участвуют в усиленном болевом состоянии, создаваемом различными манипуляциями, такими как подкожное воспаление, нейропатия и активация спинного иммунитета [65, 66]. Было установлено, что глиальные клетки, астроциты и микроглия спинного мозга активируются невропатической болью или периферическим воспалением [42]. Кроме того, астроциты и микроглия активируются такими болеутоляющими веществами, как вещество P, пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), АТФ и возбуждающие аминокислоты из первичных афферентных окончаний, в дополнение к вирусам и бактериям [67, 68].В исследовании Нарита и др. . [14], 5-недельное лечение этанолом привело к значительному снижению механического ноцицептивного порога наряду с активацией микроглии в спинном мозге крыс, что указывает на роль пролиферированной и активированной микроглии в выражении невропатического болевого состояния после хронического потребления этанола.

Роль каспаз в алкогольной невропатии

Каспазы, или протеазы цистеин-аспарагиновой кислоты, представляют собой семейство цистеиновых протеаз, которые играют важную роль в апоптозе (запрограммированной гибели клеток), некрозе и воспалении.Сообщалось, что перемещение NFkβ в ядро ​​приводит к активации эндогенной протеолитической ферментной системы каспаз [69]. Следовательно, каскадные события способствуют дальнейшему апоптозу [70]. Джозеф и Левин [71] предположили, что активность сигнальных путей, которые в конечном итоге приводят к апоптозу, играет решающую роль в возникновении нейропатической боли, прежде чем смерть сенсорных нейронов станет очевидной. Активаторные и эффекторные каспазы, определяющие компоненты сигнальных путей запрограммированной клеточной смерти, также вносят вклад в связанное с болью поведение у животных с периферическими невропатиями мелких волокон.Лиганд рецептора смерти, фактор некроза опухоли α, и его вторичный мессенджер, церамид, также вызывают поведение, связанное с болью, посредством этого механизма. В двух моделях болезненной периферической нейропатии, терапии ВИЧ / СПИДа (индуцированной нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, дидезоксицитидина) и химиотерапии рака (индуцированной винкристином) периферическая нейропатия, а также связанное с болью поведение, вызванное фактором некроза опухоли α и его вторым мессенджером , церамид, ингибирование как активаторных (1, 2, 8 и 9), так и эффекторных (3) каспаз ослабляет невропатическое поведение, связанное с болью.Это предполагает, что эти пути являются потенциальными мишенями для новых фармакологических агентов для лечения воспалительной, а также невропатической боли [71].

Хроническое воздействие этанола приводит к увеличению окислительного повреждения; транслокация PKC, активация PKC и NFκβ, что приводит к фрагментации ДНК и, в конечном итоге, к увеличению гибели нейронов через апоптоз или другие механизмы, ответственные за поведенческие дефициты [72]. Идзуми и др. . [73] также продемонстрировали, что один день воздействия этанола на крыс на 7-й постнатальный день приводит к значительному апоптотическому повреждению нейронов по всему переднему мозгу после 24 часов введения этанола.Таким образом, вполне возможно, что хроническое употребление алкоголя вызывает невропатию за счет активации каспазного каскада и может быть важной мишенью для лечения алкогольной невропатии.

Вовлечение рецепторов глутамата

Накапливающиеся данные свидетельствуют о ключевой роли метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) в ноцицептивной обработке, воспалительной боли и гипералгезии [74, 75]. Несколько подтипов mGluR были идентифицированы в поверхностном дорсальном роге спинного мозга [76, 77] и в первичных афферентных волокнах [78].Концентрация глутамата повышается в поверхностном дорсальном роге крыс после хронической перевязки седалищного нерва [79]. Miyoshi и др. . обнаружили, что через 5 недель после лечения этанолом порог механической ноцицепции был значительно снижен и далее снижается до 10 недель [80]. При подтверждении иммуноокрашивания мембранная фракция показала, что концентрации mGluR5 в спинном мозге у крыс, получавших этанол, были значительно увеличены по сравнению с таковыми в группе контрольной диеты.Эти данные подтверждают идею о том, что повышенное количество мембраносвязанного mGluR5 после хронического употребления этанола может привести к длительной активации нейрональной протеинкиназы C в спинном роге спинного мозга. Этот феномен может быть ответственным за индукцию поведения, подобного невропатической боли, после хронического употребления этанола. Не только mGluR, но и рецепторы ионотропного глутамата (NMDA) также участвуют в вызванной алкоголем невропатической боли. Нарита и др. .[14] обнаружили, что белок субъединицы p-Ser1303-NR2B (субъединица рецептора NMDA) в спинном мозге крыс был значительно повышен после хронического лечения этанолом, что позволяет предположить, что PKC-зависимые NR2BR в спинном мозге могут активироваться после хронического потребления этанола и может участвовать в индукции этанол-зависимого невропатического состояния, подобного боли.

Вовлечение опиоидергической системы

Нарита и др. . [14] обнаружили, что хроническое потребление алкоголя было связано с длительной гипералгезией во время и даже после отмены этанола, а также с дисфункцией опиоидных рецепторов, специфичных для µ-опиоидных рецепторов (MOR), но не дельта- и каппа-опиоидных рецепторов.Эти данные свидетельствуют о том, что хроническое лечение этанолом вызывает специфическую дисфункцию MOR. Таким образом, повышающая регуляция активности cPKC может, по крайней мере частично, участвовать в дисфункции MOR (может быть увеличение фосфорилирования MOR) после хронического лечения этанолом. Этот феномен может объяснять пониженную чувствительность к индуцированной морфином антиноцицепции при этанол-зависимом невропатическом боле-подобном состоянии.

Вовлечение симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осей (HPA) в алкогольную периферическую невропатию

Употребление алкоголя сильно активирует две основные оси нейроэндокринного стресса, что приводит к длительному высвобождению глюкокортикоидов и катехоламинов [17–19].Повышенная активность симпатической нервной системы была связана с некоторыми формами нейропатической боли [81, 82], а глюкокортикоиды, как сообщалось, усиливали боль в некоторых моделях периферической невропатии на животных [83]. Дина и др. . продемонстрировали участие оси симпато-адреналового стресса и его конечного общего медиатора, адреналина, в болезненной алкогольной невропатии, показав, что медулэктомия надпочечников предотвращает и обращает вспять про-ноцицептивные эффекты потребления алкоголя [84].Более того, они обнаружили, что фенотип гипералгезии у крыс, перенесших медуллэктомию надпочечников путем введения адреналина в стрессовых уровнях, восстановился. Критический вклад гормонов стресса в боль, связанную с вызванной алкоголем периферической нейропатией, в сочетании с демонстрацией вызванной стрессом гипералгезии, зависящей от осей нейроэндокринного стресса [85, 86], предполагает, что механизмы, описанные в исследовании Dina et al. al . может иметь последствия для других типов боли, при которых пациенты неоднократно подвергались стрессу [84].

Таким образом, из вышеприведенного обсуждения становится ясно, что гормоны стресса, катехоламины и глюкокортикоиды из симпато-адреналовой и нейроэндокринной осей стресса, соответственно, играют очень важную роль в инициировании и поддержании алкогольной нейропатии. Комбинированное действие катехоламинов и глюкокортикоидов через их рецепторы на сенсорные нейроны демонстрирует новый механизм, с помощью которого вызывается и поддерживается болезненная алкогольная нейропатия.

Влияние на аксональный транспорт и свойства цитоскелета

Аксональный транспорт и свойства цитоскелета нарушаются воздействием этанола [4].Поскольку алкогольная нейропатия проявляется зависимой от длины аксональной дегенерацией, аксональная транспортная система, которая поставляет важные белки и другие клеточные компоненты, может быть первичным участком, подверженным токсичности этанола. Йерделен и др. . предполагают, что алкогольная нейропатия — это первичная аксональная нейропатия, характеризующаяся валлеровской дегенерацией аксонов и уменьшением миелинизации нервных волокон [87]. Исследование in vitro аксонального транспорта с использованием препаратов дорсального корешка ганглиев седалищного нерва крысы показало, что транспорт снижался после длительного кормления этанолом [88]. Исследования in vivo на крысах продемонстрировали нарушение ретроградного аксонального транспорта [89, 90]. Воздействие этанола снижает концентрацию белка нейрофиламентов в первичных культивируемых нейронах гиппокампа [91]. Исследования спинного мозга крыс показывают, что хроническое воздействие этанола вызывает снижение активности фосфатазы, связанной с нейрофиламентами, и увеличение содержания фосфатов в белках нейрофиламентов [92]. Исследование in vitro с использованием мозга крысы продемонстрировало, что фосфорилирование белков, связанных с микротрубочками, которые модулируют функциональные свойства микротрубочек, изменяется под действием этанола [93].Исследование с использованием клеток, происходящих от гепатомы, показало изменение целостности белков, связанных с микротрубочками, после воздействия этанола [94]. Измененная экспрессия нейронального белка 22, который взаимодействует с матриксами микрофиламентов и микротрубочек, также может быть вовлечена в патогенез алкогольной нейропатии [95]. Таким образом, дефекты аксонального транспорта и цитоскелетных свойств аксонов могут быть одним из важных путей, вовлеченных в вызванную алкоголем периферическую невропатию.

Таким образом, очевидно, что все вышеперечисленные пути являются потенциальными мишенями для новых фармакологических агентов для лечения алкогольной невропатии.

Клиническое лечение алкогольной невропатии

Лечение направлено на прекращение дальнейшего повреждения периферических нервов и возвращение к нормальному функционированию. Этого можно добиться с помощью воздержания от алкоголя, сбалансированного питания, дополненного всеми витаминами группы В, и реабилитации. Однако в условиях продолжающегося употребления этанола не было убедительно показано, что одного приема витаминов для улучшения состояния большинства пациентов достаточно. Болезненные дизестезии, связанные с алкогольной невропатией, можно лечить с помощью габапентина или амитриптилина с другими безрецептурными обезболивающими, такими как аспирин или ацетаминофен.Однако эти препараты используются только для снятия острой боли и неэффективны в борьбе с основными патологическими путями, участвующими в алкогольной невропатии.

Здесь мы обсуждаем несколько опробованных терапевтических вариантов, которые могут быть опробованы для профилактики и лечения алкогольной периферической нейропатии.

Бенфотиамин для лечения связанной с алкоголем периферической невропатии

Бенфотиамин ( S -бензоилтиамин О-монофосфат) представляет собой синтетическое S-ацильное производное тиамина (витамин B1).Дефицит витамина B1 у хронических алкоголиков может быть вызван недостаточным потреблением с пищей, сниженной способностью к накоплению в печени, ингибированием кишечного транспорта и абсорбции или снижением образования активной формы кофермента. В исследовании на животных было обнаружено, что хроническое употребление алкоголя у крыс привело к значительному истощению тиаминдифосфата (TDP), активной коферментной формы тиамина. Добавки с бенфотиамином значительно повышали концентрацию TDP и общего тиамина по сравнению с добавлением тиамина HCl [96].В 8-недельном рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании сравнивали эффект одного бенфотиамина с комплексом бенфотиамина (Мильгамма-N) или плацебо у 84 больных алкоголизмом. Измеряемые параметры включали восприятие вибрации в большом пальце ноги, лодыжке и большеберцовой кости, интенсивность нервной боли, двигательную функцию и паралич, сенсорную функцию и общую оценку невропатии, а также клиническую оценку. Хотя терапия бенфотиамином превосходила Мильгамма-Н или плацебо по всем параметрам, результаты достигли статистической значимости только для двигательной функции, паралича и общей оценки невропатии.Причина лучших результатов в группе только бенфотиамина, чем в группе Мильгамма-N, несмотря на то, что дозировка бенфотиамина была эквивалентной, полностью не изучена. Авторы предположили, что витамины B6 и B12 могли конкурировать с эффектами витамина B1 в группе Milgamma-N [97]. В другом небольшом российском исследовании 14 мужчин-хронических алкоголиков с полинейропатией получали 450 мг бенфотиамина ежедневно в течение 2 недель, а затем 300 мг ежедневно в течение дополнительных 4 недель. Во время лечения не наблюдалось регресса симптомов невропатии, других сенсорных и двигательных нарушений.Доказательства положительной динамики на уровне периферической и сегментарной нервной системы подтверждены нейрофизиологическими данными. Бенфотиамин оказался полезным у пациентов с алкогольной полинейропатией [98].

Альфа-липоевая кислота

Альфа-липоевая кислота, наиболее изученное питательное вещество при периферической невропатии, десятилетиями использовалась в Европе для лечения периферической нейропатии. Несколько исследований, посвященных изучению механизма действия альфа-липоевой кислоты, были проведены на крысах, страдающих стрептозотоциновым диабетом и страдающих невропатией.Было обнаружено, что альфа-липоевая кислота увеличивает захват глюкозы нервными клетками [99], нервный мио-инозит [99, 100], концентрацию глутатиона [100, 101], (Na ⁺ / K ⁺ ) -АТФазную активность, нервный кровоток и нормализовать соотношение НАД: НАДН [100].

Таким образом, альфа-липоевая кислота может иметь потенциал при лечении пациентов с алкогольной невропатией.

Ацетил-L-карнитин

Ацетил-L-карнитин был протестирован в клинических [102] исследованиях и исследованиях на животных [103] для лечения периферической нейропатии, вызванной химиотерапией.Снижение скорости нервной проводимости было значительно меньше в группах, получавших ацетил-L-карнитин. Кроме того, ацетил-L-карнитин не влиял на противоопухолевые эффекты препаратов.

Таким образом, существует необходимость скрининга ацетил-L-карнитина как на доклинических, так и на клинических моделях алкогольной невропатии.

Витамин E

Витамин E используется для обозначения группы жирорастворимых соединений, которые включают как токоферолы, так и токотриенолы. Было обнаружено, что лечение витамином Е оказалось полезным при лечении пациентов с диабетической периферической невропатией [104] и невропатической болью у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином [105].Недавние результаты нашей лаборатории также свидетельствуют о положительном влиянии как α-токоферола, так и токотриенола, изоформ витамина E, в профилактике гипералгезии и аллодинии у крыс, которым вводили этанол в течение 10 недель [55]. Мы обнаружили более сильные эффекты токотриенола по сравнению с альфа-токоферолом [55].

Таким образом, существует острая необходимость в скрининге изоформ витамина Е, особенно токотриенола, для оценки клинической эффективности у пациентов с алкогольной невропатией.

Метилкобаламин для лечения периферической невропатии

Дефицит витамина B12 был связан со значительной неврологической патологией, включая периферическую невропатию.Тестирование метаболитов сыворотки, таких как метилмалоновая кислота и гомоцистеин, может помочь выявить клинически лиц с риском неврологического синдрома, связанного с дефицитом [106]. Считается, что одним из механизмов невропатии, вызванной дефицитом витамина B12, является гипометилирование центральной нервной системы. Ингибирование B12-зависимого фермента метионинсинтазы приводит к падению отношения S-аденозилметионина (SAM) к S-аденозилгомоцистеину [107] и, как результат, дефицит SAM нарушает реакции метилирования в миелиновой оболочке.Клинические испытания только метилкобаламина или витамина B12 в сочетании с другими витаминами B показали, что общее облегчение симптомов невропатии было более выраженным, чем результаты электрофизиологических исследований [108]. Следовательно, необходимы будущие исследования для проверки эффективности метилкобаламина как в доклинической, так и в клинической областях.

Мио-инозитол для лечения периферической невропатии

Мио-инозитол является важным компонентом фосфолипидов, составляющих мембраны нервных клеток. Поскольку низкие концентрации нервного мио-инозита наблюдались в патогенезе диабетической невропатии, была исследована возможность приема добавок.Биопсия икроножного нерва была проведена у 30 мужчин, 10 — с диабетом 1 типа (5 — с клиническими признаками диабетической невропатии), 10 — с нарушенной толерантностью к глюкозе и 10 — с нормальной толерантностью к глюкозе. Концентрации нервного мио-инозита были значительно ниже у диабетиков с невропатией. Кроме того, у субъектов с нормальной или нарушенной толерантностью к глюкозе высокие концентрации мио-инозитола в нервах были связаны с регенерацией нервов, о чем свидетельствует увеличение плотности нервных волокон [109]. На животной модели экспериментальной диабетической невропатии наблюдалось значительное снижение скорости проводимости двигательного нерва.Добавление 500 мг мио-инозитола / крыса / день частично предотвратило это снижение, тогда как добавление аналога мио-инозита, d-мио-инозитол-1,2,6-трифосфата, в дозе 24 мг / крыса / день. полностью предотвратил снижение скорости нервной проводимости [110].

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, может ли лечение мио-инозитолом лечить симптомы, связанные с алкогольной невропатией, поскольку патология болезни также включает дегенерацию и потерю нервных волокон.

Применение N-ацетилцистеина при периферической невропатии

N-ацетилцистеин, аминокислота, является мощным антиоксидантом и помогает повысить концентрацию глутатиона.N-ацетилцистеин может применяться для профилактики или лечения невропатии. У крыс с экспериментально индуцированным диабетом в течение 2 месяцев наблюдалось снижение скорости нервной проводимости на 20% и эндоневриальный кровоток на 48%. Оба были в значительной степени исправлены добавлением N-ацетилцистеина [111]. Механизм периферической нейропатии, вызванной химиотерапией цисплатином, был выяснен на модели in vitro на мышах . Апоптоз нейронов индуцировал цисплатин, но предварительная инкубация с N-ацетилцистеином полностью блокировала апоптоз [112].

Таким образом, необходимы дальнейшие доклинические и клинические исследования для оценки этой молекулы при алкогольной невропатии.

Крем с капсаицином для местного применения для лечения периферической невропатии

Капсаицин является активным ингредиентом травы Capsicum officinalis и, как полагают, стимулирует афферентные С-волокна (волокна из класса механо-тепла). Первоначальная стимуляция С-волокон приводит к жжению и раздражению, которые стимулируют высвобождение вещества Р и других нейропептидов.Повторные воздействия приводят к уменьшению первоначального жжения и раздражения и к длительному обезболивающему эффекту [113]. В большом многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном The Capsaicin Study Group, в исследование вошли 277 субъектов, 252 продолжали как минимум 2 недели и 219 завершили 8-недельное испытание. Субъекты применяли 0,075% крем капсаицина ( n = 100 завершивших) или крем плацебо ( n = 119 завершивших) четыре раза в день и оценивались с интервалом в 2 недели в течение 8 недель.Боль оценивалась с помощью оценки врача, а также по визуально-аналоговой шкале, управляемой пациентом. Статистически значимые улучшения были отмечены в общей оценке врачом (69,5% против 53,4%), интенсивности боли (38,1% против ,27,4%) и степени облегчения боли (58,4% против 45,3%) в капсаицине. и . группы плацебо соответственно [114].

Таким образом, местное применение капсаицина может обеспечить симптоматическое облегчение невропатической боли у пациентов, страдающих алкогольной нейропатией.

Антидепрессанты для облегчения симптомов нейропатической боли

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) часто являются препаратами первой линии для облегчения симптомов нейропатической боли. Они оказывают центральное влияние на передачу боли и блокируют активное повторное поглощение норадреналина и серотонина. Во многих исследованиях было показано, что ТЦА облегчают различные состояния невропатической боли [115]. В соответствии с этим, одно недавнее исследование подтвердило эффективность ТЦА при центральной боли [116]. Ингибиторы обратного захвата серотонина / норэпинефрина (ИОЗСН), дулоксетин и венлафаксин, имеют хорошо документированную эффективность при болезненной полинейропатии [117, 118].СИОЗС изучались в нескольких исследованиях, которые продемонстрировали слабый обезболивающий эффект, но клиническая значимость этих соединений сомнительна [119].

Таким образом, лечение ТЦА может облегчить симптомы у пациентов с алкогольной невропатией.

Противосудорожные препараты

Противоэпилептические препараты, такие как аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (габапентин), оказались полезными в некоторых случаях невропатической боли. Эти препараты обладают центральным и периферическим антихолинергическим действием, а также седативным действием, и они блокируют активный повторный захват норадреналина и серотонина.Недавно габапентин пролонгированного действия облегчил симптомы болезненной полинейропатии [120]. Ламотриджин был эффективен в облегчении центральной боли после инсульта [121] и болезненной диабетической полинейропатии [122], но недавние более крупные исследования не показали обезболивающего эффекта при смешанной нейропатической боли [123] и болезненной полинейропатии [124]. Вальпроат продемонстрировал различные эффекты в различных исследованиях нейропатической боли: в трех исследованиях из одной группы сообщалось о высокой эффективности [125–127], а в других не было обнаружено эффекта [128, 129].Лакозамид, новый противосудорожный препарат, имел небольшой, но значительный обезболивающий эффект при болезненной диабетической невропатии [130], в то время как последующие испытания не обнаружили эффекта, за исключением эффективности дозы 400 мг в анализах подгрупп [131, 132] .

Таким образом, лечение противосудорожными препаратами может предоставить другую терапевтическую альтернативу симптоматическому облегчению боли у пациентов с алкогольной невропатией.

Заключение и перспективы на будущее

Алкогольная периферическая нейропатия проявляется значительной заболеваемостью и может привести к значительному снижению качества жизни.Хотя традиционная медицина может предложить некоторое облегчение, потенциальные побочные эффекты или вызывающий привыкание характер многих лекарств делают их долгосрочное использование нежелательным. Кроме того, такое лечение просто маскирует симптомы и не устраняет лежащие в основе патологии. С другой стороны, альтернативные методы лечения обычно не имеют побочных эффектов и направлены на устранение дефицита питательных веществ, окислительного стресса и других этиологических факторов, связанных с развитием периферической невропатии.

Бенфотиамин, альфа-липоевая кислота, ацетил-L-карнитин и метилкобаламин относятся к хорошо изученным альтернативным вариантам лечения периферической невропатии.Другие потенциальные нутриенты или растительные препараты включают витамин E, мио-инозитол, N-ацетилцистеин и капсаицин для местного применения. Таким образом, существует необходимость исследовать все вышеупомянутые агенты на животных моделях алкогольной невропатии, а также клинически у пациентов, страдающих этим расстройством. Использование хорошо изученных питательных веществ и возможное добавление новых передовых методов лечения должно снизить заболеваемость, связанную с периферической невропатией, и побочные эффекты, связанные с обычно прописываемыми традиционными обезболивающими методами лечения, пользующимися популярностью в настоящее время.

Пока не существует эффективных терапевтических вмешательств для облегчения невропатической боли, вызванной хроническим употреблением алкоголя. Таким образом, существует потребность в понимании основных патофизиологических механизмов, задействованных в вызванной алкоголем нейропатической боли, чтобы можно было разработать новые терапевтические методы, нацеленные на нарушенные молекулярные события, для профилактики, а также для клинического лечения алкогольной невропатии.

возможных механизмов и будущих возможностей лечения

Реферат

Хроническое употребление алкоголя вызывает болезненную периферическую невропатию, для которой нет надежного успешного лечения, в основном из-за отсутствия понимания ее патобиологии.Алкогольная нейропатия включает в себя покачивание по инерции, вызванное повреждением нервов в результате длительного чрезмерного употребления алкоголя и характеризуется спонтанной жгучей болью, гипералгезией и аллодинией. Механизм алкогольной невропатии не совсем понятен, но было предложено несколько объяснений. К ним относятся активация микроглии спинного мозга после хронического употребления алкоголя, окислительный стресс, приводящий к повреждению нервов свободными радикалами, активация рецепторов mGlu5 в спинном мозге и активация симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси.Дефицит питания (особенно дефицит тиамина) и / или прямое токсическое действие алкоголя или того и другого также были связаны с вызванной алкоголем невропатической болью. Лечение направлено на прекращение дальнейшего повреждения периферических нервов и восстановление их нормального функционирования. Этого можно добиться за счет воздержания от алкоголя и сбалансированного питания, обогащенного всеми витаминами группы В. Однако в условиях продолжающегося употребления алкоголя убедительно доказано, что одного приема витаминов для улучшения состояния большинства пациентов недостаточно.Настоящий обзор посвящен множеству путей, вовлеченных в развитие периферической нейропатии, связанной с хроническим употреблением алкоголя, и различным терапевтическим агентам, которые могут найти место в терапевтическом арсенале как для профилактики, так и для лечения алкогольной нейропатии.

Ключевые слова: ацетальдегид, алкогольная невропатия, бенфотиамин, каспаза, протеинкиназа С, тиамин

Введение

Алкоголь — одно из наиболее часто используемых веществ в мире.После приема внутрь алкоголь распространяется по тканям организма и быстро проникает через гематоэнцефалический барьер. Неудивительно, что злоупотребление этанолом вносит значительный вклад в повреждение различных тканей, включая печень, центральную и периферическую нервную систему, а также скелетные и сердечные мышцы. Алкогольная периферическая нейропатия — потенциально инвалидизирующее осложнение длительного чрезмерного употребления алкоголя, характеризующееся болью и дизестезией, в первую очередь в нижних конечностях, и плохо купируется доступными методами лечения [1–3].Связанная с алкоголем невропатия связана с несколькими факторами риска, такими как недоедание, дефицит тиамина, прямая токсичность алкоголя и семейный анамнез алкоголизма [3–6], но неясно, какой из них играет главную роль в возникновении нейропатии [ 7]. На ранних стадиях алкогольной нейропатии пациенты жалуются на боль в конечностях, которая может быть сильной и описывается как жжение или «отрывание плоти от костей» и характеризуется спонтанной жгучей болью, гипералгезией и аллодинией [8].

Распространенность алкогольной невропатии

Используя критерии алкоголизма, перечисленные в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, четвертое издание (DSM-IV), исследования с использованием клинических и электродиагностических критериев установили, что в США невропатия присутствует у 25–66% определенных «хронических алкоголиков». Факторы, наиболее непосредственно связанные с развитием алкогольной невропатии, включают продолжительность и количество алкоголя в течение всей жизни.Невропатия чаще встречается у людей, которые часто, много и постоянно употребляют алкоголь, по сравнению с теми, кто употребляет алкоголь эпизодически [6]. Было обнаружено, что частота алкогольной полинейропатии выше у женщин по сравнению с мужчинами [9]. Полученные данные были подтверждены результатами доклинических исследований Dina et al . [10], которые также обнаружили, что вызванная алкоголем невропатия имеет быстрое начало и большую тяжесть у самок по сравнению с самцами крыс.

Клинические симптомы, связанные с алкогольной периферической нейропатией

Клинические признаки алкогольной периферической нейропатии развиваются медленно, в течение нескольких месяцев и включают нарушения сенсорных, моторных, вегетативных функций и функции походки.Болезненные ощущения с ощущением жжения или без него представляют собой начальный и основной симптом алкогольной нейропатии [2, 4]. Иногда эти симптомы могут быть очень болезненными и приводить к потере трудоспособности. Позже появляется слабость в конечностях, в основном с поражением дистальных отделов. Постепенно сенсорные и моторные симптомы и признаки распространяются проксимально на руки и ноги, и, наконец, может нарушаться походка [11]. Развитие симптомов обычно постепенное и продолжается в течение месяцев или лет [2, 4]. Электрофизиологические и патологические данные в основном указывают на аксональную невропатию со сниженной плотностью нервных волокон.Плотность мелких миелинизированных волокон и немиелинизированных волокон была более сильно снижена, чем плотность крупных миелинизированных волокон, за исключением пациентов с длительным анамнезом нейропатических симптомов и выраженным разрастанием аксонов [2]. Субпериневрический отек более выражен при нейропатии с дефицитом тиамина, тогда как сегментарная де / ремиелинизация, возникающая в результате расширения следующих друг за другом узлов Ранвье, чаще встречается при алкогольной нейропатии [3].

Патофизиология: задействованы разные пути

Патогенез алкогольной невропатии все еще обсуждается.Ранее это рассматривалось в связи с дефицитом питательных веществ, особенно тиамина, наблюдаемым у алкоголиков. Дефицит тиамина тесно связан с хроническим алкоголизмом и может вызывать невропатию у больных алкоголизмом. Этанол снижает всасывание тиамина в кишечнике, уменьшает запасы тиамина в печени и влияет на фосфорилирование тиамина, что превращает его в активную форму [12]. Кроме того, пациенты с хроническим алкоголизмом, как правило, потребляют меньшее количество необходимых питательных веществ и витаминов и / или демонстрируют нарушение всасывания этих питательных веществ в желудочно-кишечном тракте вследствие прямого воздействия алкоголя.Эти отношения делают хронический алкоголизм фактором риска дефицита тиамина. Помимо дефицита тиамина, недавние исследования указывают на прямой нейротоксический эффект этанола или его метаболитов. Дегенерация аксонов была зарегистрирована у крыс, получавших этанол при сохранении нормального тиаминового статуса [5]. Исследования на людях также подтвердили прямой токсический эффект, поскольку наблюдалась дозозависимая зависимость между тяжестью невропатии и общей продолжительностью жизни дозой этанола [6, 13]. Точный механизм алкогольной невропатии не совсем понятен, но было предложено несколько объяснений.К ним относятся активация микроглии спинного мозга после хронического употребления алкоголя [14], активация рецепторов mGlu5 в спинном мозге [15], окислительный стресс, приводящий к повреждению нервов свободными радикалами, высвобождение провоспалительных цитокинов в сочетании с активацией протеинкиназы C [16], вовлечение внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (ERK) или классических MAP-киназ [10], вовлечение опиоидергической [14] и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем [17-19]. Некоторые другие исследования показали, что хроническое употребление алкоголя может снизить порог ноцицепции с повышенным окислительно-нитрозативным стрессом и высвобождением провоспалительных цитокинов в сочетании с активацией протеинкиназы C [10, 16].Следовательно, алкогольная невропатия может возникать в результате сочетания прямых токсических эффектов этанола или его метаболитов и недостаточности питательных веществ, включая дефицит тиамина. Однако точные механизмы, ответственные за токсичность для периферической нервной системы, еще не выяснены. Количество этанола, которое вызывает клинически очевидную периферическую невропатию, также до сих пор неизвестно.

Схематическая диаграмма различных путей, вовлеченных в патофизиологию алкогольной невропатии

Факторы питания, ответственные за алкогольную невропатию (непрямая токсичность)

Вклад метаболических путей

Первичное повреждение аксонов и вторичная демиелинизация моторных и сенсорных волокон (особенно небольшая диаметра волокон) в настоящее время считаются морфологической основой алкогольного повреждения нервной ткани [20].Демиелинизация объясняется как результат замедления (замедления) потока аксоплазмы и ухудшения качества биологических свойств аксональных ферментов и белков. Этот тип вырождения, так называемое «отмирание», напоминает валлеровское вырождение. Этанол и его метаболиты токсического разложения влияют на метаболизм нейронов, включая метаболические пути ядра, лизосом, пероксисом, эндоплазматического ретикулума и цитоплазмы [21]. Алкоголь попадает в кровь уже через 5 мин после приема, а его абсорбция достигает пика через 30–90 мин.Ключевую роль в разложении этанола играют двухступенчатые ферментативные системы этанолдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы, с помощью которых этанол превращается в ацетат, который далее метаболизируется в организме человека. Ацетальдегиддегидрогеназа — митохондриальный фермент, который претерпевает единственную аминокислотную замену (мутацию) примерно у 50% азиатского населения аналогично генетическим изменениям при серповидно-клеточной анемии [21]. Таким образом, у алкоголиков с мутированным ферментом дегидрогеназы концентрации ацетальдегида могут достигать значений примерно в 20 раз выше, чем у людей без мутации.Определенное количество ацетальдегида не метаболизируется обычными путями () и необратимо связывается с белками, что приводит к образованию цитотоксических белков, которые отрицательно влияют на функцию клеток нервной системы. Эти аномальные белки влияют на другие клеточные популяции, особенно на гепатоциты, где повреждение митохондрий печени приводит к циррозу печени с уменьшением энергетических субстратов в печени. Действие этих аномальных белков объясняется конкуренцией с нормальными белками, вызывающими нарушение функции и метаболизма клетки [22].

Диаграмма, изображающая метаболизм этанола и его метаболита. Коэнзим A CoA, цикл трикарбоновых кислот TCA, Vit B6, витамин B6, Vit B12, витамин B12

Одна из других важных проблем у алкоголиков — это источник их калорийности. Эти люди получают большую часть калорий из высококалорийных алкогольных напитков с низкой питательной ценностью. Хроническое злоупотребление алкоголем истощает запас белков печени, которые потребляются для производства энергии, а недостаточное потребление белков только усугубляет этот дисбаланс.Возникающие в результате нарушения белкового и липидного обмена приводят к недоеданию, которое отрицательно влияет на другие метаболические пути, включая те, которые влияют на функцию нервной системы. В то время как центральная нервная система имеет свои собственные барьерные системы (гематоэнцефалический барьер), которые могут противостоять метаболическим и токсическим воздействиям и их влиянию на функции мозга в течение значительного периода времени, периферическая нервная система лишена этого защитного барьера, который может способствовать тот факт, что нарушения периферической нервной системы присутствуют у 12–30% лиц, злоупотребляющих алкоголем [23].

Связь между алкогольной невропатией и нейропатией с дефицитом тиамина

Существуют как клинические, так и экспериментальные свидетельства прямого нейротоксического действия этанола, хотя некоторые утверждали, что оно является результатом недостаточности питания, особенно дефицита тиамина. Взаимосвязь между алкогольной невропатией и обычно ассоциированным дефицитом питания, особенно дефицитом тиамина, обсуждалась с точки зрения очевидных клинических и патологических проявлений [24, 25].Koike и др. . [26] сравнили клинико-патологические особенности нейропатии, вызванной дефицитом тиамина, вызванной дисбалансом питания, с нейропатией, вызванной гастрэктомией, включая строгое биохимическое определение тиаминового статуса. Хотя клинические проявления широко варьировали у пациентов с любым типом нейропатии, связанной с дефицитом тиамина, общие клинико-патологические особенности, включая спектр клинической вариабельности, существенно не различались по причинам. Таким образом, клинико-патологические особенности полинейропатии после гастрэктомии с дефицитом тиамина идентичны таковым при нейропатии бери-бери, и результаты дополнительно подтвердили, что дефицит тиамина может быть основной причиной полинейропатии после гастрэктомии [27].В другом клиническом исследовании Koike et al . [28] причина дефицита тиамина была связана с гастрэктомией для лечения рака у 46-летнего мужчины и с диетическим дисбалансом у 33-летнего мужчины. У обоих пациентов в течение 1 месяца наблюдалась быстро прогрессирующая слабость в верхних и нижних конечностях. У первого пациента мышечная слабость прогрессировала даже после госпитализации, а затем возникла задержка мочи, энцефалопатия Вернике, лактоацидоз, паралитическая кишечная непроходимость и сердечная недостаточность.Клинические симптомы у обоих пациентов улучшились после начала введения тиамина, хотя некоторый остаточный дефицит сохранился. Клинически сенсорные нарушения и слабость, особенно в дистальной части нижних конечностей, являются общими чертами как алкогольной, так и тиаминной невропатии [24, 29]. Электрофизиологические и гистопатологические данные аксональной невропатии также рассматриваются как общие черты [2, 5, 29, 30]. Эти сходства привели к убеждению, что эти две невропатии идентичны и что полинейропатия, связанная с хроническим алкоголизмом, скорее всего, вызвана дефицитом тиамина [24, 25].Таким образом, понятие алкогольной невропатии охватывает как прямую нейротоксичность этанола или его метаболитов, так и сопутствующие эффекты нутритивного статуса, особенно дефицит тиамина.

В одном клиническом исследовании, направленном на изучение различных клинико-патологических особенностей алкогольной невропатии, было обследовано 64 пациента. У 47 из этих пациентов была выполнена биопсия икроножного нерва с различением по тиаминовому статусу [3]. Потребление этанола этими пациентами составляло более 100 г в день ^–1 в течение более 10 лет.Эти пациенты были разделены на две группы в зависимости от тиаминового статуса. В подгруппу без тиаминовой недостаточности вошли 36 пациентов, в подгруппу с тиаминовой недостаточностью — 28 пациентов. Кроме того, для сравнения были обследованы 32 пациента с неалкогольной невропатией, связанной с дефицитом тиамина. Подгруппа без дефицита тиамина, считающаяся чистой формой алкогольной невропатии, всегда демонстрировала медленно прогрессирующие, сенсорные доминантные симптомы. Поверхностные ощущения, особенно ноцицепция, были преимущественно нарушены, а болезненные симптомы были основной жалобой у большинства пациентов этой группы.Напротив, нейропатические симптомы неалкогольной нейропатии, связанной с дефицитом тиамина, которые считались идентичными невропатии бери-бери [26], были вариабельными, но обычно были моторно-доминантными и резко прогрессирующими, влияя как на поверхностные, так и на глубокие ощущения. Гистологические особенности образцов биопсии икроножного нерва продемонстрировали преимущественную потерю аксонов мелких волокон, что характерно для чистой формы алкогольной нейропатии.

Роль нутритивного статуса помимо дефицита тиамина

Дефицит других витаминов, кроме тиамина, также может вносить вклад в клинические признаки алкогольной невропатии.Хронический алкоголизм может изменить потребление, всасывание и использование различных питательных веществ (никотиновой кислоты, витамина B2, витамина B6, витамина B12, фолиевой кислоты или витамина E). Дефицит витаминов группы B, помимо тиамина, также может способствовать изменению клинических проявлений, но характерные симптомы множественной недостаточности витаминов не наблюдались у пациентов с невропатиями, вызванными дефицитом тиамина, из-за гастрэктомии и нарушения баланса питания [26]. Эти клинические признаки включают анорексию, диарею, эритематозный и гиперкератотический дерматит и психические изменения при пеллагре (дефицит никотиновой кислоты), хейлоз, глоссит, кератоконъюнктивит и дерматит при дефиците витамина B2 и миелопатию при дефиците витамина B12 и фолиевой кислоты.Таким образом, дефицит витаминов не считался основными причинными факторами нейропатии [26].

Behse & Buchthal [31] сравнили 37 датских пациентов с алкогольной невропатией с шестью пациентами с неалкогольной полинейропатией после гастрэктомии. Авторы отметили, что датское пиво на момент исследования содержало тиамин и витамин B6. Таким образом, в то время считалось, что дефицит этих витаминов у датских любителей пива был маловероятным, и, действительно, измеренные концентрации витаминов были в основном нормальными.Клинические особенности невропатий у пациентов, страдающих алкоголем, и пациентов, перенесших гастрэктомию, были сходными. Эти две группы, однако, различались с точки зрения того, что скорость нервной проводимости была ниже, а биопсия икроножного нерва выявила более сегментарную демиелинизацию в группе после гастрэктомии. Авторы пришли к выводу, что недостаточное питание, включая низкие концентрации витаминов B в крови, не является предпосылкой для развития алкогольной невропатии, а этанол per se играет роль в патогенезе алкогольной невропатии.Другое исследование Zambelis et al . [32] также предположили участие прямого токсического действия этанола на периферической нервной системе в патогенезе алкогольной невропатии, хотя предполагалось, что также были вовлечены давняя гипергликемия и нарушение утилизации витамина B12.

Прямые токсические эффекты этанола или его метаболитов (прямая токсичность)

Роль ацетальдегида в алкогольной невропатии

Этанол может оказывать вредное воздействие через свой метаболизм.Одним из возможных посредников прямого нейротоксического действия этанола является ацетальдегид, высокотоксичный метаболит этанола с необычайной реакционной способностью. Механизмы токсичности для печени включают образование аддукта ацетальдегид-белок, истощение глутатиона, нарушение микротрубочек, ингибирование репарации ДНК, нарушение митохондриальной цепи транспорта электронов и стимуляцию иммунологической реактивности. Есть свидетельства того, что аддукты ацетальдегид-белок присутствуют даже в органах, которые, по-видимому, сами не производят ацетальдегид эффективно из-за отсутствия экспрессии ADH [33].В таких случаях ацетальдегид может образовываться в результате индукции микросомальной окислительной системы этанола [34]. В качестве альтернативы ацетальдегид может попасть в эти органы с током крови. Учитывая эти возможности, механизмы токсического действия ацетальдегида на периферические нервы могут быть аналогичны таковым в печени и других органах. Дозозависимое увеличение гибели нейрональных клеток было продемонстрировано инкубацией культур нейрональных клеток с производными ацетальдегида конечными продуктами продвинутого гликирования (AA-AGE), а нейротоксичность AA-AGE ослабляется добавлением анти-AAAG-специфического антитело [35].Эти результаты предполагают, что нейротоксичность из-за накопления ацетальдегида может быть связана с патогенезом алкогольной невропатии.

Окислительно-нитрозативный стресс и алкогольная невропатия

Известно, что окислительный стресс играет очень важную роль в экспериментальных моделях невропатической боли на животных. Ли и др. . [36] предположили, что активные формы кислорода играют важную роль в развитии и поддержании боли, вызванной капсаицином, особенно в процессе центральной сенсибилизации спинного мозга у крыс.Padi и др. . [37], продемонстрировали, что хроническое введение миноциклина, начатое раньше, чем повреждение периферического нерва, могло ослабить развитие невропатической боли путем ингибирования высвобождения провоспалительных цитокинов и окислительного и нитрозативного стресса у мононевропатических крыс. Наик и др. . [38] предположили участие окислительного стресса в экспериментально вызванном хроническом повреждении седалищного нерва у крыс. Эндоневральный оксидативный стресс приводит к дисфункции нервов у крыс с хроническим сужением [39].Значительное снижение активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы и каталазы) и увеличение перекисного окисления липидов наблюдались в седалищном нерве диабетических крыс с установленной нейропатической болью [40]. АФК запускают вторичные мессенджеры, участвующие в центральной сенсибилизации клеток дорсального рога [41], или они активируют глиальные клетки спинного мозга, которые, в свою очередь, играют важную роль в хронической боли [42]. Восстановленный глутатион является основным низкомолекулярным поглотителем свободных радикалов в цитоплазме.Истощение глутатиона увеличивает восприимчивость нейронов к окислительному стрессу и гипералгезии [43, 44].

Оксид азота также участвует в возникновении невропатической боли [45, 46]. Он сенсибилизирует нейроны спинного мозга и способствует сенсибилизации центральных нейронов за счет растормаживания [47]. Более того, неограниченная выработка оксида азота в сочетании с недостаточной супероксиддисмутазой приводит к выработке пероксинитрита, который в несколько раз более мощный, чем его родители, с точки зрения тканевой токсичности.Этанол окисляется до ацетальдегида цитохромом P450, который увеличивает количество активных форм кислорода с сопутствующими изменениями окислительно-восстановительного баланса [48, 49]. Крысы, получавшие хронический этанол, демонстрируют повышенное производство окислительных маркеров, таких как вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, перекись водорода и виды, подобные ОН ^— [50]. Исследования показали, что хроническое употребление этанола увеличивает окислительное повреждение белков, липидов и ДНК [51, 52]. Bosch-Morell и др. . [53] продемонстрировали, что хронический этанол способствует окислительному стрессу в периферическом нерве крысы.Количество малонового диальдегида, продукта перекисного окисления липидов, увеличивается в седалищных нервах крыс, получавших этанолсодержащую диету, по сравнению с животными, получавшими парное вскармливание. Более того, содержание глутатиона и активность глутатионпероксидазы в этой же ткани уменьшаются в , получавшем этанол, по сравнению с . крысы на попарном вскармливании, что предполагает вероятное участие вызванного алкоголем оксидативного стресса в состоянии боли, связанном с хроническим потреблением алкоголя. Недавно мы также обнаружили значительное увеличение концентрации перекиси липидов и заметное снижение активности восстановленного глутатиона, супероксиддисмутазы и каталазы в седалищном нерве у крыс с гипералгезией и аллодинией, получавших алкоголь (10 г / кг ^-1 перорально) в течение 10 недель. [54, 55].Таким образом, после интоксикации этанолом баланс между прооксидантами и антиоксидантами нарушается до такой степени, что это приводит к окислительному повреждению биомолекул, таких как жиры, белки или ДНК, что в конечном итоге приводит к повреждению клеток и, следовательно, к алкогольной невропатии.

Молекулярные механизмы, участвующие в алкогольной невропатии

Роль протеинкиназ в алкогольной невропатии

Протеинкиназа C (PKC) — это семейство протеинкиназ, состоящее примерно из 10 изоферментов.PKC участвует в десенсибилизации рецепторов, модулирует события структуры мембраны, регулирует транскрипцию, опосредует иммунные ответы, регулирует рост клеток, а также в обучении и памяти. Эти функции достигаются за счет фосфорилирования других белков, опосредованного PKC [16]. Помимо вышеуказанной функции, сверхактивация эпсилон-формы протеинкиназы C (PKCε), как известно, участвует в опосредовании нейропатической боли, такой как боль, вызванная химиотерапией рака (винкристин) [56] и диабетом [57]. PKC и протеинкиназа A (PKA), как известно, важны для ноцицепторной функции [57-59].Есть несколько исследований, предполагающих участие протеинкиназ в алкогольной невропатии. Дина и др. . [16] содержали крыс на диете, имитирующей хроническое употребление алкоголя у людей, и обнаружили механическую гипералгезию к четвертой неделе, которая была максимальной на 10 неделе. Также присутствовали термическая гипералгезия и механическая аллодиния со снижением механического порога С-волокон. Гипералгезию резко ослабляли внутрикожной инъекцией неселективных PKC или селективных ингибиторов PKC, вводимых в место ноцицептивного тестирования.Вестерн-иммуноблоттинг показал более высокий уровень PKC в ганглиях задних корешков у крыс, получавших алкоголь, что подтверждает роль усиленной передачи сигналов вторичного мессенджера PKC в ноцицепторах, вносящих вклад в вызванную алкоголем гипералгезию [16]. Miyoshi и др. . [15] обнаружили, что через 5 недель хронического употребления этанола у крыс наблюдалось значительное снижение механического порога ноцицепции. Эта гипералгезия была значительно ослаблена повторным внутрибрюшинным введением. инъекция (S) -2,6-диамино-N — [[1- (оксотридецил) -2-пиперидинил] метил] гексанамида дигидрохлорида (NPC15437), селективного ингибитора PKC, один раз в день в течение недели после 4 недель приема этанола лечение.Более того, фосфорилированная ПКС значительно увеличивалась в спинном мозге после хронического употребления этанола. Эти данные представляют собой прямое доказательство того, что ПКС позвоночника играет существенную роль в развитии и поддержании этанол-зависимого невропатического болевого состояния у крыс.

Передача сигналов PKA и PKCε, как известно, играет в высшей степени сексуально диморфную роль при алкогольной невропатии [10]. У самок крыс с интактными гонадами пептид-ингибитор Уолша (WIPTIDE), как ингибитор PKC, так и ингибитор PKA, вводимый внутрикожно в место ноцицептивного тестирования после установления гипералгезии, индуцированной алкоголем, значительно ингибировал гипералгезию.После овариэктомии алкоголь не смог вызвать гипералгезию у самок крыс, в то время как замещение эстрогена восстановило алкогольную невропатию у самок крыс. Ингибитор PKA, WIPTIDE, также ослаблял вызванную алкоголем гипералгезию у самок крыс, замещенных эстрогеном. Кроме того, величина анальгезии, вызванной ингибитором PKCε, была выше у самок по сравнению с самцами крыс. Однако у самцов крыс ингибитор PKCε, но не ингибитор PKA, ослаблял вызванную алкоголем гипералгезию [10]. Механизм, лежащий в основе полового диморфизма PKA и PKCε в отношении боли, связанной с вызванной алкоголем нейропатией, еще предстоит определить.

Связь между передачей сигналов MEK / ERK и алкогольной нейропатией

Киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK), или киназы классического митоген-активированного протеина (MAP) (также известные как MEK) — это широко экспрессируемые внутриклеточные сигнальные молекулы протеинкиназ, которые участвуют в функциях включая регуляцию мейоза, митоза и постмитотических функций в дифференцированных клетках. Многие различные стимулы, включая факторы роста, цитокины, вирусную инфекцию, лиганды для гетеротримерных рецепторов, связанных с G-белком, трансформирующие агенты и канцерогены, активируют путь ERK.Существует множество исследований, предполагающих роль передачи сигналов MEK / ERK в воспалительной боли у самцов [60–63] и самок крыс [64]. Дина и др. . [10] оценили вклад MEK / ERK в вызванную алкоголем периферическую нейропатию и обнаружили, что внутрикожная инъекция PD98059 (1 мкг мкл ^-1 ), селективного ингибитора митогена и киназы ERK и U0126 (1 мкг мкл ^-1 ), специфический ингибитор ERK1 / 2, после установления состояния гипералгезии у крыс любого пола, получавших алкоголь, ослаблял гипералгезию, индуцированную этанолом, одинаково у самцов и самок крыс, что согласуется с сопоставимой ролью передачи сигналов MEK / ERK при хроническом употреблении алкоголя. -индуцированная гипералгезия у крыс обоего пола.

Роль микроглии спинного мозга

Глиальные клетки спинного мозга участвуют в усиленном болевом состоянии, создаваемом различными манипуляциями, такими как подкожное воспаление, нейропатия и активация спинного иммунитета [65, 66]. Было установлено, что глиальные клетки, астроциты и микроглия спинного мозга активируются невропатической болью или периферическим воспалением [42]. Кроме того, астроциты и микроглия активируются такими болеутоляющими веществами, как вещество P, пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), АТФ и возбуждающие аминокислоты из первичных афферентных окончаний, в дополнение к вирусам и бактериям [67, 68].В исследовании Нарита и др. . [14], 5-недельное лечение этанолом привело к значительному снижению механического ноцицептивного порога наряду с активацией микроглии в спинном мозге крыс, что указывает на роль пролиферированной и активированной микроглии в выражении невропатического болевого состояния после хронического потребления этанола.

Роль каспаз в алкогольной невропатии

Каспазы, или протеазы цистеин-аспарагиновой кислоты, представляют собой семейство цистеиновых протеаз, которые играют важную роль в апоптозе (запрограммированной гибели клеток), некрозе и воспалении.Сообщалось, что перемещение NFkβ в ядро ​​приводит к активации эндогенной протеолитической ферментной системы каспаз [69]. Следовательно, каскадные события способствуют дальнейшему апоптозу [70]. Джозеф и Левин [71] предположили, что активность сигнальных путей, которые в конечном итоге приводят к апоптозу, играет решающую роль в возникновении нейропатической боли, прежде чем смерть сенсорных нейронов станет очевидной. Активаторные и эффекторные каспазы, определяющие компоненты сигнальных путей запрограммированной клеточной смерти, также вносят вклад в связанное с болью поведение у животных с периферическими невропатиями мелких волокон.Лиганд рецептора смерти, фактор некроза опухоли α, и его вторичный мессенджер, церамид, также вызывают поведение, связанное с болью, посредством этого механизма. В двух моделях болезненной периферической нейропатии, терапии ВИЧ / СПИДа (индуцированной нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, дидезоксицитидина) и химиотерапии рака (индуцированной винкристином) периферическая нейропатия, а также связанное с болью поведение, вызванное фактором некроза опухоли α и его вторым мессенджером , церамид, ингибирование как активаторных (1, 2, 8 и 9), так и эффекторных (3) каспаз ослабляет невропатическое поведение, связанное с болью.Это предполагает, что эти пути являются потенциальными мишенями для новых фармакологических агентов для лечения воспалительной, а также невропатической боли [71].

Хроническое воздействие этанола приводит к увеличению окислительного повреждения; транслокация PKC, активация PKC и NFκβ, что приводит к фрагментации ДНК и, в конечном итоге, к увеличению гибели нейронов через апоптоз или другие механизмы, ответственные за поведенческие дефициты [72]. Идзуми и др. . [73] также продемонстрировали, что один день воздействия этанола на крыс на 7-й постнатальный день приводит к значительному апоптотическому повреждению нейронов по всему переднему мозгу после 24 часов введения этанола.Таким образом, вполне возможно, что хроническое употребление алкоголя вызывает невропатию за счет активации каспазного каскада и может быть важной мишенью для лечения алкогольной невропатии.

Вовлечение рецепторов глутамата

Накапливающиеся данные свидетельствуют о ключевой роли метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) в ноцицептивной обработке, воспалительной боли и гипералгезии [74, 75]. Несколько подтипов mGluR были идентифицированы в поверхностном дорсальном роге спинного мозга [76, 77] и в первичных афферентных волокнах [78].Концентрация глутамата повышается в поверхностном дорсальном роге крыс после хронической перевязки седалищного нерва [79]. Miyoshi и др. . обнаружили, что через 5 недель после лечения этанолом порог механической ноцицепции был значительно снижен и далее снижается до 10 недель [80]. При подтверждении иммуноокрашивания мембранная фракция показала, что концентрации mGluR5 в спинном мозге у крыс, получавших этанол, были значительно увеличены по сравнению с таковыми в группе контрольной диеты.Эти данные подтверждают идею о том, что повышенное количество мембраносвязанного mGluR5 после хронического употребления этанола может привести к длительной активации нейрональной протеинкиназы C в спинном роге спинного мозга. Этот феномен может быть ответственным за индукцию поведения, подобного невропатической боли, после хронического употребления этанола. Не только mGluR, но и рецепторы ионотропного глутамата (NMDA) также участвуют в вызванной алкоголем невропатической боли. Нарита и др. .[14] обнаружили, что белок субъединицы p-Ser1303-NR2B (субъединица рецептора NMDA) в спинном мозге крыс был значительно повышен после хронического лечения этанолом, что позволяет предположить, что PKC-зависимые NR2BR в спинном мозге могут активироваться после хронического потребления этанола и может участвовать в индукции этанол-зависимого невропатического состояния, подобного боли.

Вовлечение опиоидергической системы

Нарита и др. . [14] обнаружили, что хроническое потребление алкоголя было связано с длительной гипералгезией во время и даже после отмены этанола, а также с дисфункцией опиоидных рецепторов, специфичных для µ-опиоидных рецепторов (MOR), но не дельта- и каппа-опиоидных рецепторов.Эти данные свидетельствуют о том, что хроническое лечение этанолом вызывает специфическую дисфункцию MOR. Таким образом, повышающая регуляция активности cPKC может, по крайней мере частично, участвовать в дисфункции MOR (может быть увеличение фосфорилирования MOR) после хронического лечения этанолом. Этот феномен может объяснять пониженную чувствительность к индуцированной морфином антиноцицепции при этанол-зависимом невропатическом боле-подобном состоянии.

Вовлечение симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осей (HPA) в алкогольную периферическую невропатию

Употребление алкоголя сильно активирует две основные оси нейроэндокринного стресса, что приводит к длительному высвобождению глюкокортикоидов и катехоламинов [17–19].Повышенная активность симпатической нервной системы была связана с некоторыми формами нейропатической боли [81, 82], а глюкокортикоиды, как сообщалось, усиливали боль в некоторых моделях периферической невропатии на животных [83]. Дина и др. . продемонстрировали участие оси симпато-адреналового стресса и его конечного общего медиатора, адреналина, в болезненной алкогольной невропатии, показав, что медулэктомия надпочечников предотвращает и обращает вспять про-ноцицептивные эффекты потребления алкоголя [84].Более того, они обнаружили, что фенотип гипералгезии у крыс, перенесших медуллэктомию надпочечников путем введения адреналина в стрессовых уровнях, восстановился. Критический вклад гормонов стресса в боль, связанную с вызванной алкоголем периферической нейропатией, в сочетании с демонстрацией вызванной стрессом гипералгезии, зависящей от осей нейроэндокринного стресса [85, 86], предполагает, что механизмы, описанные в исследовании Dina et al. al . может иметь последствия для других типов боли, при которых пациенты неоднократно подвергались стрессу [84].

Таким образом, из вышеприведенного обсуждения становится ясно, что гормоны стресса, катехоламины и глюкокортикоиды из симпато-адреналовой и нейроэндокринной осей стресса, соответственно, играют очень важную роль в инициировании и поддержании алкогольной нейропатии. Комбинированное действие катехоламинов и глюкокортикоидов через их рецепторы на сенсорные нейроны демонстрирует новый механизм, с помощью которого вызывается и поддерживается болезненная алкогольная нейропатия.

Влияние на аксональный транспорт и свойства цитоскелета

Аксональный транспорт и свойства цитоскелета нарушаются воздействием этанола [4].Поскольку алкогольная нейропатия проявляется зависимой от длины аксональной дегенерацией, аксональная транспортная система, которая поставляет важные белки и другие клеточные компоненты, может быть первичным участком, подверженным токсичности этанола. Йерделен и др. . предполагают, что алкогольная нейропатия — это первичная аксональная нейропатия, характеризующаяся валлеровской дегенерацией аксонов и уменьшением миелинизации нервных волокон [87]. Исследование in vitro аксонального транспорта с использованием препаратов дорсального корешка ганглиев седалищного нерва крысы показало, что транспорт снижался после длительного кормления этанолом [88]. Исследования in vivo на крысах продемонстрировали нарушение ретроградного аксонального транспорта [89, 90]. Воздействие этанола снижает концентрацию белка нейрофиламентов в первичных культивируемых нейронах гиппокампа [91]. Исследования спинного мозга крыс показывают, что хроническое воздействие этанола вызывает снижение активности фосфатазы, связанной с нейрофиламентами, и увеличение содержания фосфатов в белках нейрофиламентов [92]. Исследование in vitro с использованием мозга крысы продемонстрировало, что фосфорилирование белков, связанных с микротрубочками, которые модулируют функциональные свойства микротрубочек, изменяется под действием этанола [93].Исследование с использованием клеток, происходящих от гепатомы, показало изменение целостности белков, связанных с микротрубочками, после воздействия этанола [94]. Измененная экспрессия нейронального белка 22, который взаимодействует с матриксами микрофиламентов и микротрубочек, также может быть вовлечена в патогенез алкогольной нейропатии [95]. Таким образом, дефекты аксонального транспорта и цитоскелетных свойств аксонов могут быть одним из важных путей, вовлеченных в вызванную алкоголем периферическую невропатию.

Таким образом, очевидно, что все вышеперечисленные пути являются потенциальными мишенями для новых фармакологических агентов для лечения алкогольной невропатии.

Клиническое лечение алкогольной невропатии

Лечение направлено на прекращение дальнейшего повреждения периферических нервов и возвращение к нормальному функционированию. Этого можно добиться с помощью воздержания от алкоголя, сбалансированного питания, дополненного всеми витаминами группы В, и реабилитации. Однако в условиях продолжающегося употребления этанола не было убедительно показано, что одного приема витаминов для улучшения состояния большинства пациентов достаточно. Болезненные дизестезии, связанные с алкогольной невропатией, можно лечить с помощью габапентина или амитриптилина с другими безрецептурными обезболивающими, такими как аспирин или ацетаминофен.Однако эти препараты используются только для снятия острой боли и неэффективны в борьбе с основными патологическими путями, участвующими в алкогольной невропатии.

Здесь мы обсуждаем несколько опробованных терапевтических вариантов, которые могут быть опробованы для профилактики и лечения алкогольной периферической нейропатии.

Бенфотиамин для лечения связанной с алкоголем периферической невропатии

Бенфотиамин ( S -бензоилтиамин О-монофосфат) представляет собой синтетическое S-ацильное производное тиамина (витамин B1).Дефицит витамина B1 у хронических алкоголиков может быть вызван недостаточным потреблением с пищей, сниженной способностью к накоплению в печени, ингибированием кишечного транспорта и абсорбции или снижением образования активной формы кофермента. В исследовании на животных было обнаружено, что хроническое употребление алкоголя у крыс привело к значительному истощению тиаминдифосфата (TDP), активной коферментной формы тиамина. Добавки с бенфотиамином значительно повышали концентрацию TDP и общего тиамина по сравнению с добавлением тиамина HCl [96].В 8-недельном рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании сравнивали эффект одного бенфотиамина с комплексом бенфотиамина (Мильгамма-N) или плацебо у 84 больных алкоголизмом. Измеряемые параметры включали восприятие вибрации в большом пальце ноги, лодыжке и большеберцовой кости, интенсивность нервной боли, двигательную функцию и паралич, сенсорную функцию и общую оценку невропатии, а также клиническую оценку. Хотя терапия бенфотиамином превосходила Мильгамма-Н или плацебо по всем параметрам, результаты достигли статистической значимости только для двигательной функции, паралича и общей оценки невропатии.Причина лучших результатов в группе только бенфотиамина, чем в группе Мильгамма-N, несмотря на то, что дозировка бенфотиамина была эквивалентной, полностью не изучена. Авторы предположили, что витамины B6 и B12 могли конкурировать с эффектами витамина B1 в группе Milgamma-N [97]. В другом небольшом российском исследовании 14 мужчин-хронических алкоголиков с полинейропатией получали 450 мг бенфотиамина ежедневно в течение 2 недель, а затем 300 мг ежедневно в течение дополнительных 4 недель. Во время лечения не наблюдалось регресса симптомов невропатии, других сенсорных и двигательных нарушений.Доказательства положительной динамики на уровне периферической и сегментарной нервной системы подтверждены нейрофизиологическими данными. Бенфотиамин оказался полезным у пациентов с алкогольной полинейропатией [98].

Альфа-липоевая кислота

Альфа-липоевая кислота, наиболее изученное питательное вещество при периферической невропатии, десятилетиями использовалась в Европе для лечения периферической нейропатии. Несколько исследований, посвященных изучению механизма действия альфа-липоевой кислоты, были проведены на крысах, страдающих стрептозотоциновым диабетом и страдающих невропатией.Было обнаружено, что альфа-липоевая кислота увеличивает захват глюкозы нервными клетками [99], нервный мио-инозит [99, 100], концентрацию глутатиона [100, 101], (Na ⁺ / K ⁺ ) -АТФазную активность, нервный кровоток и нормализовать соотношение НАД: НАДН [100].

Таким образом, альфа-липоевая кислота может иметь потенциал при лечении пациентов с алкогольной невропатией.

Ацетил-L-карнитин

Ацетил-L-карнитин был протестирован в клинических [102] исследованиях и исследованиях на животных [103] для лечения периферической нейропатии, вызванной химиотерапией.Снижение скорости нервной проводимости было значительно меньше в группах, получавших ацетил-L-карнитин. Кроме того, ацетил-L-карнитин не влиял на противоопухолевые эффекты препаратов.

Таким образом, существует необходимость скрининга ацетил-L-карнитина как на доклинических, так и на клинических моделях алкогольной невропатии.

Витамин E

Витамин E используется для обозначения группы жирорастворимых соединений, которые включают как токоферолы, так и токотриенолы. Было обнаружено, что лечение витамином Е оказалось полезным при лечении пациентов с диабетической периферической невропатией [104] и невропатической болью у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином [105].Недавние результаты нашей лаборатории также свидетельствуют о положительном влиянии как α-токоферола, так и токотриенола, изоформ витамина E, в профилактике гипералгезии и аллодинии у крыс, которым вводили этанол в течение 10 недель [55]. Мы обнаружили более сильные эффекты токотриенола по сравнению с альфа-токоферолом [55].

Таким образом, существует острая необходимость в скрининге изоформ витамина Е, особенно токотриенола, для оценки клинической эффективности у пациентов с алкогольной невропатией.

Метилкобаламин для лечения периферической невропатии

Дефицит витамина B12 был связан со значительной неврологической патологией, включая периферическую невропатию.Тестирование метаболитов сыворотки, таких как метилмалоновая кислота и гомоцистеин, может помочь выявить клинически лиц с риском неврологического синдрома, связанного с дефицитом [106]. Считается, что одним из механизмов невропатии, вызванной дефицитом витамина B12, является гипометилирование центральной нервной системы. Ингибирование B12-зависимого фермента метионинсинтазы приводит к падению отношения S-аденозилметионина (SAM) к S-аденозилгомоцистеину [107] и, как результат, дефицит SAM нарушает реакции метилирования в миелиновой оболочке.Клинические испытания только метилкобаламина или витамина B12 в сочетании с другими витаминами B показали, что общее облегчение симптомов невропатии было более выраженным, чем результаты электрофизиологических исследований [108]. Следовательно, необходимы будущие исследования для проверки эффективности метилкобаламина как в доклинической, так и в клинической областях.

Мио-инозитол для лечения периферической невропатии

Мио-инозитол является важным компонентом фосфолипидов, составляющих мембраны нервных клеток. Поскольку низкие концентрации нервного мио-инозита наблюдались в патогенезе диабетической невропатии, была исследована возможность приема добавок.Биопсия икроножного нерва была проведена у 30 мужчин, 10 — с диабетом 1 типа (5 — с клиническими признаками диабетической невропатии), 10 — с нарушенной толерантностью к глюкозе и 10 — с нормальной толерантностью к глюкозе. Концентрации нервного мио-инозита были значительно ниже у диабетиков с невропатией. Кроме того, у субъектов с нормальной или нарушенной толерантностью к глюкозе высокие концентрации мио-инозитола в нервах были связаны с регенерацией нервов, о чем свидетельствует увеличение плотности нервных волокон [109]. На животной модели экспериментальной диабетической невропатии наблюдалось значительное снижение скорости проводимости двигательного нерва.Добавление 500 мг мио-инозитола / крыса / день частично предотвратило это снижение, тогда как добавление аналога мио-инозита, d-мио-инозитол-1,2,6-трифосфата, в дозе 24 мг / крыса / день. полностью предотвратил снижение скорости нервной проводимости [110].

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, может ли лечение мио-инозитолом лечить симптомы, связанные с алкогольной невропатией, поскольку патология болезни также включает дегенерацию и потерю нервных волокон.

Применение N-ацетилцистеина при периферической невропатии

N-ацетилцистеин, аминокислота, является мощным антиоксидантом и помогает повысить концентрацию глутатиона.N-ацетилцистеин может применяться для профилактики или лечения невропатии. У крыс с экспериментально индуцированным диабетом в течение 2 месяцев наблюдалось снижение скорости нервной проводимости на 20% и эндоневриальный кровоток на 48%. Оба были в значительной степени исправлены добавлением N-ацетилцистеина [111]. Механизм периферической нейропатии, вызванной химиотерапией цисплатином, был выяснен на модели in vitro на мышах . Апоптоз нейронов индуцировал цисплатин, но предварительная инкубация с N-ацетилцистеином полностью блокировала апоптоз [112].

Таким образом, необходимы дальнейшие доклинические и клинические исследования для оценки этой молекулы при алкогольной невропатии.

Крем с капсаицином для местного применения для лечения периферической невропатии

Капсаицин является активным ингредиентом травы Capsicum officinalis и, как полагают, стимулирует афферентные С-волокна (волокна из класса механо-тепла). Первоначальная стимуляция С-волокон приводит к жжению и раздражению, которые стимулируют высвобождение вещества Р и других нейропептидов.Повторные воздействия приводят к уменьшению первоначального жжения и раздражения и к длительному обезболивающему эффекту [113]. В большом многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном The Capsaicin Study Group, в исследование вошли 277 субъектов, 252 продолжали как минимум 2 недели и 219 завершили 8-недельное испытание. Субъекты применяли 0,075% крем капсаицина ( n = 100 завершивших) или крем плацебо ( n = 119 завершивших) четыре раза в день и оценивались с интервалом в 2 недели в течение 8 недель.Боль оценивалась с помощью оценки врача, а также по визуально-аналоговой шкале, управляемой пациентом. Статистически значимые улучшения были отмечены в общей оценке врачом (69,5% против 53,4%), интенсивности боли (38,1% против ,27,4%) и степени облегчения боли (58,4% против 45,3%) в капсаицине. и . группы плацебо соответственно [114].

Таким образом, местное применение капсаицина может обеспечить симптоматическое облегчение невропатической боли у пациентов, страдающих алкогольной нейропатией.

Антидепрессанты для облегчения симптомов нейропатической боли

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) часто являются препаратами первой линии для облегчения симптомов нейропатической боли. Они оказывают центральное влияние на передачу боли и блокируют активное повторное поглощение норадреналина и серотонина. Во многих исследованиях было показано, что ТЦА облегчают различные состояния невропатической боли [115]. В соответствии с этим, одно недавнее исследование подтвердило эффективность ТЦА при центральной боли [116]. Ингибиторы обратного захвата серотонина / норэпинефрина (ИОЗСН), дулоксетин и венлафаксин, имеют хорошо документированную эффективность при болезненной полинейропатии [117, 118].СИОЗС изучались в нескольких исследованиях, которые продемонстрировали слабый обезболивающий эффект, но клиническая значимость этих соединений сомнительна [119].

Таким образом, лечение ТЦА может облегчить симптомы у пациентов с алкогольной невропатией.

Противосудорожные препараты

Противоэпилептические препараты, такие как аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (габапентин), оказались полезными в некоторых случаях невропатической боли. Эти препараты обладают центральным и периферическим антихолинергическим действием, а также седативным действием, и они блокируют активный повторный захват норадреналина и серотонина.Недавно габапентин пролонгированного действия облегчил симптомы болезненной полинейропатии [120]. Ламотриджин был эффективен в облегчении центральной боли после инсульта [121] и болезненной диабетической полинейропатии [122], но недавние более крупные исследования не показали обезболивающего эффекта при смешанной нейропатической боли [123] и болезненной полинейропатии [124]. Вальпроат продемонстрировал различные эффекты в различных исследованиях нейропатической боли: в трех исследованиях из одной группы сообщалось о высокой эффективности [125–127], а в других не было обнаружено эффекта [128, 129].Лакозамид, новый противосудорожный препарат, имел небольшой, но значительный обезболивающий эффект при болезненной диабетической невропатии [130], в то время как последующие испытания не обнаружили эффекта, за исключением эффективности дозы 400 мг в анализах подгрупп [131, 132] .

Таким образом, лечение противосудорожными препаратами может предоставить другую терапевтическую альтернативу симптоматическому облегчению боли у пациентов с алкогольной невропатией.

Заключение и перспективы на будущее

Алкогольная периферическая нейропатия проявляется значительной заболеваемостью и может привести к значительному снижению качества жизни.Хотя традиционная медицина может предложить некоторое облегчение, потенциальные побочные эффекты или вызывающий привыкание характер многих лекарств делают их долгосрочное использование нежелательным. Кроме того, такое лечение просто маскирует симптомы и не устраняет лежащие в основе патологии. С другой стороны, альтернативные методы лечения обычно не имеют побочных эффектов и направлены на устранение дефицита питательных веществ, окислительного стресса и других этиологических факторов, связанных с развитием периферической невропатии.

Бенфотиамин, альфа-липоевая кислота, ацетил-L-карнитин и метилкобаламин относятся к хорошо изученным альтернативным вариантам лечения периферической невропатии.Другие потенциальные нутриенты или растительные препараты включают витамин E, мио-инозитол, N-ацетилцистеин и капсаицин для местного применения. Таким образом, существует необходимость исследовать все вышеупомянутые агенты на животных моделях алкогольной невропатии, а также клинически у пациентов, страдающих этим расстройством. Использование хорошо изученных питательных веществ и возможное добавление новых передовых методов лечения должно снизить заболеваемость, связанную с периферической невропатией, и побочные эффекты, связанные с обычно прописываемыми традиционными обезболивающими методами лечения, пользующимися популярностью в настоящее время.

Пока не существует эффективных терапевтических вмешательств для облегчения невропатической боли, вызванной хроническим употреблением алкоголя. Таким образом, существует потребность в понимании основных патофизиологических механизмов, задействованных в вызванной алкоголем нейропатической боли, чтобы можно было разработать новые терапевтические методы, нацеленные на нарушенные молекулярные события, для профилактики, а также для клинического лечения алкогольной невропатии.

возможных механизмов и будущих возможностей лечения

Реферат

Хроническое употребление алкоголя вызывает болезненную периферическую невропатию, для которой нет надежного успешного лечения, в основном из-за отсутствия понимания ее патобиологии.Алкогольная нейропатия включает в себя покачивание по инерции, вызванное повреждением нервов в результате длительного чрезмерного употребления алкоголя и характеризуется спонтанной жгучей болью, гипералгезией и аллодинией. Механизм алкогольной невропатии не совсем понятен, но было предложено несколько объяснений. К ним относятся активация микроглии спинного мозга после хронического употребления алкоголя, окислительный стресс, приводящий к повреждению нервов свободными радикалами, активация рецепторов mGlu5 в спинном мозге и активация симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси.Дефицит питания (особенно дефицит тиамина) и / или прямое токсическое действие алкоголя или того и другого также были связаны с вызванной алкоголем невропатической болью. Лечение направлено на прекращение дальнейшего повреждения периферических нервов и восстановление их нормального функционирования. Этого можно добиться за счет воздержания от алкоголя и сбалансированного питания, обогащенного всеми витаминами группы В. Однако в условиях продолжающегося употребления алкоголя убедительно доказано, что одного приема витаминов для улучшения состояния большинства пациентов недостаточно.Настоящий обзор посвящен множеству путей, вовлеченных в развитие периферической нейропатии, связанной с хроническим употреблением алкоголя, и различным терапевтическим агентам, которые могут найти место в терапевтическом арсенале как для профилактики, так и для лечения алкогольной нейропатии.

Ключевые слова: ацетальдегид, алкогольная невропатия, бенфотиамин, каспаза, протеинкиназа С, тиамин

Введение

Алкоголь — одно из наиболее часто используемых веществ в мире.После приема внутрь алкоголь распространяется по тканям организма и быстро проникает через гематоэнцефалический барьер. Неудивительно, что злоупотребление этанолом вносит значительный вклад в повреждение различных тканей, включая печень, центральную и периферическую нервную систему, а также скелетные и сердечные мышцы. Алкогольная периферическая нейропатия — потенциально инвалидизирующее осложнение длительного чрезмерного употребления алкоголя, характеризующееся болью и дизестезией, в первую очередь в нижних конечностях, и плохо купируется доступными методами лечения [1–3].Связанная с алкоголем невропатия связана с несколькими факторами риска, такими как недоедание, дефицит тиамина, прямая токсичность алкоголя и семейный анамнез алкоголизма [3–6], но неясно, какой из них играет главную роль в возникновении нейропатии [ 7]. На ранних стадиях алкогольной нейропатии пациенты жалуются на боль в конечностях, которая может быть сильной и описывается как жжение или «отрывание плоти от костей» и характеризуется спонтанной жгучей болью, гипералгезией и аллодинией [8].

Распространенность алкогольной невропатии

Используя критерии алкоголизма, перечисленные в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, четвертое издание (DSM-IV), исследования с использованием клинических и электродиагностических критериев установили, что в США невропатия присутствует у 25–66% определенных «хронических алкоголиков». Факторы, наиболее непосредственно связанные с развитием алкогольной невропатии, включают продолжительность и количество алкоголя в течение всей жизни.Невропатия чаще встречается у людей, которые часто, много и постоянно употребляют алкоголь, по сравнению с теми, кто употребляет алкоголь эпизодически [6]. Было обнаружено, что частота алкогольной полинейропатии выше у женщин по сравнению с мужчинами [9]. Полученные данные были подтверждены результатами доклинических исследований Dina et al . [10], которые также обнаружили, что вызванная алкоголем невропатия имеет быстрое начало и большую тяжесть у самок по сравнению с самцами крыс.

Клинические симптомы, связанные с алкогольной периферической нейропатией

Клинические признаки алкогольной периферической нейропатии развиваются медленно, в течение нескольких месяцев и включают нарушения сенсорных, моторных, вегетативных функций и функции походки.Болезненные ощущения с ощущением жжения или без него представляют собой начальный и основной симптом алкогольной нейропатии [2, 4]. Иногда эти симптомы могут быть очень болезненными и приводить к потере трудоспособности. Позже появляется слабость в конечностях, в основном с поражением дистальных отделов. Постепенно сенсорные и моторные симптомы и признаки распространяются проксимально на руки и ноги, и, наконец, может нарушаться походка [11]. Развитие симптомов обычно постепенное и продолжается в течение месяцев или лет [2, 4]. Электрофизиологические и патологические данные в основном указывают на аксональную невропатию со сниженной плотностью нервных волокон.Плотность мелких миелинизированных волокон и немиелинизированных волокон была более сильно снижена, чем плотность крупных миелинизированных волокон, за исключением пациентов с длительным анамнезом нейропатических симптомов и выраженным разрастанием аксонов [2]. Субпериневрический отек более выражен при нейропатии с дефицитом тиамина, тогда как сегментарная де / ремиелинизация, возникающая в результате расширения следующих друг за другом узлов Ранвье, чаще встречается при алкогольной нейропатии [3].

Патофизиология: задействованы разные пути

Патогенез алкогольной невропатии все еще обсуждается.Ранее это рассматривалось в связи с дефицитом питательных веществ, особенно тиамина, наблюдаемым у алкоголиков. Дефицит тиамина тесно связан с хроническим алкоголизмом и может вызывать невропатию у больных алкоголизмом. Этанол снижает всасывание тиамина в кишечнике, уменьшает запасы тиамина в печени и влияет на фосфорилирование тиамина, что превращает его в активную форму [12]. Кроме того, пациенты с хроническим алкоголизмом, как правило, потребляют меньшее количество необходимых питательных веществ и витаминов и / или демонстрируют нарушение всасывания этих питательных веществ в желудочно-кишечном тракте вследствие прямого воздействия алкоголя.Эти отношения делают хронический алкоголизм фактором риска дефицита тиамина. Помимо дефицита тиамина, недавние исследования указывают на прямой нейротоксический эффект этанола или его метаболитов. Дегенерация аксонов была зарегистрирована у крыс, получавших этанол при сохранении нормального тиаминового статуса [5]. Исследования на людях также подтвердили прямой токсический эффект, поскольку наблюдалась дозозависимая зависимость между тяжестью невропатии и общей продолжительностью жизни дозой этанола [6, 13]. Точный механизм алкогольной невропатии не совсем понятен, но было предложено несколько объяснений.К ним относятся активация микроглии спинного мозга после хронического употребления алкоголя [14], активация рецепторов mGlu5 в спинном мозге [15], окислительный стресс, приводящий к повреждению нервов свободными радикалами, высвобождение провоспалительных цитокинов в сочетании с активацией протеинкиназы C [16], вовлечение внеклеточных сигнально-регулируемых киназ (ERK) или классических MAP-киназ [10], вовлечение опиоидергической [14] и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем [17-19]. Некоторые другие исследования показали, что хроническое употребление алкоголя может снизить порог ноцицепции с повышенным окислительно-нитрозативным стрессом и высвобождением провоспалительных цитокинов в сочетании с активацией протеинкиназы C [10, 16].Следовательно, алкогольная невропатия может возникать в результате сочетания прямых токсических эффектов этанола или его метаболитов и недостаточности питательных веществ, включая дефицит тиамина. Однако точные механизмы, ответственные за токсичность для периферической нервной системы, еще не выяснены. Количество этанола, которое вызывает клинически очевидную периферическую невропатию, также до сих пор неизвестно.

Схематическая диаграмма различных путей, вовлеченных в патофизиологию алкогольной невропатии

Факторы питания, ответственные за алкогольную невропатию (непрямая токсичность)

Вклад метаболических путей

Первичное повреждение аксонов и вторичная демиелинизация моторных и сенсорных волокон (особенно небольшая диаметра волокон) в настоящее время считаются морфологической основой алкогольного повреждения нервной ткани [20].Демиелинизация объясняется как результат замедления (замедления) потока аксоплазмы и ухудшения качества биологических свойств аксональных ферментов и белков. Этот тип вырождения, так называемое «отмирание», напоминает валлеровское вырождение. Этанол и его метаболиты токсического разложения влияют на метаболизм нейронов, включая метаболические пути ядра, лизосом, пероксисом, эндоплазматического ретикулума и цитоплазмы [21]. Алкоголь попадает в кровь уже через 5 мин после приема, а его абсорбция достигает пика через 30–90 мин.Ключевую роль в разложении этанола играют двухступенчатые ферментативные системы этанолдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы, с помощью которых этанол превращается в ацетат, который далее метаболизируется в организме человека. Ацетальдегиддегидрогеназа — митохондриальный фермент, который претерпевает единственную аминокислотную замену (мутацию) примерно у 50% азиатского населения аналогично генетическим изменениям при серповидно-клеточной анемии [21]. Таким образом, у алкоголиков с мутированным ферментом дегидрогеназы концентрации ацетальдегида могут достигать значений примерно в 20 раз выше, чем у людей без мутации.Определенное количество ацетальдегида не метаболизируется обычными путями () и необратимо связывается с белками, что приводит к образованию цитотоксических белков, которые отрицательно влияют на функцию клеток нервной системы. Эти аномальные белки влияют на другие клеточные популяции, особенно на гепатоциты, где повреждение митохондрий печени приводит к циррозу печени с уменьшением энергетических субстратов в печени. Действие этих аномальных белков объясняется конкуренцией с нормальными белками, вызывающими нарушение функции и метаболизма клетки [22].

Диаграмма, изображающая метаболизм этанола и его метаболита. Коэнзим A CoA, цикл трикарбоновых кислот TCA, Vit B6, витамин B6, Vit B12, витамин B12

Одна из других важных проблем у алкоголиков — это источник их калорийности. Эти люди получают большую часть калорий из высококалорийных алкогольных напитков с низкой питательной ценностью. Хроническое злоупотребление алкоголем истощает запас белков печени, которые потребляются для производства энергии, а недостаточное потребление белков только усугубляет этот дисбаланс.Возникающие в результате нарушения белкового и липидного обмена приводят к недоеданию, которое отрицательно влияет на другие метаболические пути, включая те, которые влияют на функцию нервной системы. В то время как центральная нервная система имеет свои собственные барьерные системы (гематоэнцефалический барьер), которые могут противостоять метаболическим и токсическим воздействиям и их влиянию на функции мозга в течение значительного периода времени, периферическая нервная система лишена этого защитного барьера, который может способствовать тот факт, что нарушения периферической нервной системы присутствуют у 12–30% лиц, злоупотребляющих алкоголем [23].

Связь между алкогольной невропатией и нейропатией с дефицитом тиамина

Существуют как клинические, так и экспериментальные свидетельства прямого нейротоксического действия этанола, хотя некоторые утверждали, что оно является результатом недостаточности питания, особенно дефицита тиамина. Взаимосвязь между алкогольной невропатией и обычно ассоциированным дефицитом питания, особенно дефицитом тиамина, обсуждалась с точки зрения очевидных клинических и патологических проявлений [24, 25].Koike и др. . [26] сравнили клинико-патологические особенности нейропатии, вызванной дефицитом тиамина, вызванной дисбалансом питания, с нейропатией, вызванной гастрэктомией, включая строгое биохимическое определение тиаминового статуса. Хотя клинические проявления широко варьировали у пациентов с любым типом нейропатии, связанной с дефицитом тиамина, общие клинико-патологические особенности, включая спектр клинической вариабельности, существенно не различались по причинам. Таким образом, клинико-патологические особенности полинейропатии после гастрэктомии с дефицитом тиамина идентичны таковым при нейропатии бери-бери, и результаты дополнительно подтвердили, что дефицит тиамина может быть основной причиной полинейропатии после гастрэктомии [27].В другом клиническом исследовании Koike et al . [28] причина дефицита тиамина была связана с гастрэктомией для лечения рака у 46-летнего мужчины и с диетическим дисбалансом у 33-летнего мужчины. У обоих пациентов в течение 1 месяца наблюдалась быстро прогрессирующая слабость в верхних и нижних конечностях. У первого пациента мышечная слабость прогрессировала даже после госпитализации, а затем возникла задержка мочи, энцефалопатия Вернике, лактоацидоз, паралитическая кишечная непроходимость и сердечная недостаточность.Клинические симптомы у обоих пациентов улучшились после начала введения тиамина, хотя некоторый остаточный дефицит сохранился. Клинически сенсорные нарушения и слабость, особенно в дистальной части нижних конечностей, являются общими чертами как алкогольной, так и тиаминной невропатии [24, 29]. Электрофизиологические и гистопатологические данные аксональной невропатии также рассматриваются как общие черты [2, 5, 29, 30]. Эти сходства привели к убеждению, что эти две невропатии идентичны и что полинейропатия, связанная с хроническим алкоголизмом, скорее всего, вызвана дефицитом тиамина [24, 25].Таким образом, понятие алкогольной невропатии охватывает как прямую нейротоксичность этанола или его метаболитов, так и сопутствующие эффекты нутритивного статуса, особенно дефицит тиамина.

В одном клиническом исследовании, направленном на изучение различных клинико-патологических особенностей алкогольной невропатии, было обследовано 64 пациента. У 47 из этих пациентов была выполнена биопсия икроножного нерва с различением по тиаминовому статусу [3]. Потребление этанола этими пациентами составляло более 100 г в день ^–1 в течение более 10 лет.Эти пациенты были разделены на две группы в зависимости от тиаминового статуса. В подгруппу без тиаминовой недостаточности вошли 36 пациентов, в подгруппу с тиаминовой недостаточностью — 28 пациентов. Кроме того, для сравнения были обследованы 32 пациента с неалкогольной невропатией, связанной с дефицитом тиамина. Подгруппа без дефицита тиамина, считающаяся чистой формой алкогольной невропатии, всегда демонстрировала медленно прогрессирующие, сенсорные доминантные симптомы. Поверхностные ощущения, особенно ноцицепция, были преимущественно нарушены, а болезненные симптомы были основной жалобой у большинства пациентов этой группы.Напротив, нейропатические симптомы неалкогольной нейропатии, связанной с дефицитом тиамина, которые считались идентичными невропатии бери-бери [26], были вариабельными, но обычно были моторно-доминантными и резко прогрессирующими, влияя как на поверхностные, так и на глубокие ощущения. Гистологические особенности образцов биопсии икроножного нерва продемонстрировали преимущественную потерю аксонов мелких волокон, что характерно для чистой формы алкогольной нейропатии.

Роль нутритивного статуса помимо дефицита тиамина

Дефицит других витаминов, кроме тиамина, также может вносить вклад в клинические признаки алкогольной невропатии.Хронический алкоголизм может изменить потребление, всасывание и использование различных питательных веществ (никотиновой кислоты, витамина B2, витамина B6, витамина B12, фолиевой кислоты или витамина E). Дефицит витаминов группы B, помимо тиамина, также может способствовать изменению клинических проявлений, но характерные симптомы множественной недостаточности витаминов не наблюдались у пациентов с невропатиями, вызванными дефицитом тиамина, из-за гастрэктомии и нарушения баланса питания [26]. Эти клинические признаки включают анорексию, диарею, эритематозный и гиперкератотический дерматит и психические изменения при пеллагре (дефицит никотиновой кислоты), хейлоз, глоссит, кератоконъюнктивит и дерматит при дефиците витамина B2 и миелопатию при дефиците витамина B12 и фолиевой кислоты.Таким образом, дефицит витаминов не считался основными причинными факторами нейропатии [26].

Behse & Buchthal [31] сравнили 37 датских пациентов с алкогольной невропатией с шестью пациентами с неалкогольной полинейропатией после гастрэктомии. Авторы отметили, что датское пиво на момент исследования содержало тиамин и витамин B6. Таким образом, в то время считалось, что дефицит этих витаминов у датских любителей пива был маловероятным, и, действительно, измеренные концентрации витаминов были в основном нормальными.Клинические особенности невропатий у пациентов, страдающих алкоголем, и пациентов, перенесших гастрэктомию, были сходными. Эти две группы, однако, различались с точки зрения того, что скорость нервной проводимости была ниже, а биопсия икроножного нерва выявила более сегментарную демиелинизацию в группе после гастрэктомии. Авторы пришли к выводу, что недостаточное питание, включая низкие концентрации витаминов B в крови, не является предпосылкой для развития алкогольной невропатии, а этанол per se играет роль в патогенезе алкогольной невропатии.Другое исследование Zambelis et al . [32] также предположили участие прямого токсического действия этанола на периферической нервной системе в патогенезе алкогольной невропатии, хотя предполагалось, что также были вовлечены давняя гипергликемия и нарушение утилизации витамина B12.

Прямые токсические эффекты этанола или его метаболитов (прямая токсичность)

Роль ацетальдегида в алкогольной невропатии

Этанол может оказывать вредное воздействие через свой метаболизм.Одним из возможных посредников прямого нейротоксического действия этанола является ацетальдегид, высокотоксичный метаболит этанола с необычайной реакционной способностью. Механизмы токсичности для печени включают образование аддукта ацетальдегид-белок, истощение глутатиона, нарушение микротрубочек, ингибирование репарации ДНК, нарушение митохондриальной цепи транспорта электронов и стимуляцию иммунологической реактивности. Есть свидетельства того, что аддукты ацетальдегид-белок присутствуют даже в органах, которые, по-видимому, сами не производят ацетальдегид эффективно из-за отсутствия экспрессии ADH [33].В таких случаях ацетальдегид может образовываться в результате индукции микросомальной окислительной системы этанола [34]. В качестве альтернативы ацетальдегид может попасть в эти органы с током крови. Учитывая эти возможности, механизмы токсического действия ацетальдегида на периферические нервы могут быть аналогичны таковым в печени и других органах. Дозозависимое увеличение гибели нейрональных клеток было продемонстрировано инкубацией культур нейрональных клеток с производными ацетальдегида конечными продуктами продвинутого гликирования (AA-AGE), а нейротоксичность AA-AGE ослабляется добавлением анти-AAAG-специфического антитело [35].Эти результаты предполагают, что нейротоксичность из-за накопления ацетальдегида может быть связана с патогенезом алкогольной невропатии.

Окислительно-нитрозативный стресс и алкогольная невропатия

Известно, что окислительный стресс играет очень важную роль в экспериментальных моделях невропатической боли на животных. Ли и др. . [36] предположили, что активные формы кислорода играют важную роль в развитии и поддержании боли, вызванной капсаицином, особенно в процессе центральной сенсибилизации спинного мозга у крыс.Padi и др. . [37], продемонстрировали, что хроническое введение миноциклина, начатое раньше, чем повреждение периферического нерва, могло ослабить развитие невропатической боли путем ингибирования высвобождения провоспалительных цитокинов и окислительного и нитрозативного стресса у мононевропатических крыс. Наик и др. . [38] предположили участие окислительного стресса в экспериментально вызванном хроническом повреждении седалищного нерва у крыс. Эндоневральный оксидативный стресс приводит к дисфункции нервов у крыс с хроническим сужением [39].Значительное снижение активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы и каталазы) и увеличение перекисного окисления липидов наблюдались в седалищном нерве диабетических крыс с установленной нейропатической болью [40]. АФК запускают вторичные мессенджеры, участвующие в центральной сенсибилизации клеток дорсального рога [41], или они активируют глиальные клетки спинного мозга, которые, в свою очередь, играют важную роль в хронической боли [42]. Восстановленный глутатион является основным низкомолекулярным поглотителем свободных радикалов в цитоплазме.Истощение глутатиона увеличивает восприимчивость нейронов к окислительному стрессу и гипералгезии [43, 44].

Оксид азота также участвует в возникновении невропатической боли [45, 46]. Он сенсибилизирует нейроны спинного мозга и способствует сенсибилизации центральных нейронов за счет растормаживания [47]. Более того, неограниченная выработка оксида азота в сочетании с недостаточной супероксиддисмутазой приводит к выработке пероксинитрита, который в несколько раз более мощный, чем его родители, с точки зрения тканевой токсичности.Этанол окисляется до ацетальдегида цитохромом P450, который увеличивает количество активных форм кислорода с сопутствующими изменениями окислительно-восстановительного баланса [48, 49]. Крысы, получавшие хронический этанол, демонстрируют повышенное производство окислительных маркеров, таких как вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, перекись водорода и виды, подобные ОН ^— [50]. Исследования показали, что хроническое употребление этанола увеличивает окислительное повреждение белков, липидов и ДНК [51, 52]. Bosch-Morell и др. . [53] продемонстрировали, что хронический этанол способствует окислительному стрессу в периферическом нерве крысы.Количество малонового диальдегида, продукта перекисного окисления липидов, увеличивается в седалищных нервах крыс, получавших этанолсодержащую диету, по сравнению с животными, получавшими парное вскармливание. Более того, содержание глутатиона и активность глутатионпероксидазы в этой же ткани уменьшаются в , получавшем этанол, по сравнению с . крысы на попарном вскармливании, что предполагает вероятное участие вызванного алкоголем оксидативного стресса в состоянии боли, связанном с хроническим потреблением алкоголя. Недавно мы также обнаружили значительное увеличение концентрации перекиси липидов и заметное снижение активности восстановленного глутатиона, супероксиддисмутазы и каталазы в седалищном нерве у крыс с гипералгезией и аллодинией, получавших алкоголь (10 г / кг ^-1 перорально) в течение 10 недель. [54, 55].Таким образом, после интоксикации этанолом баланс между прооксидантами и антиоксидантами нарушается до такой степени, что это приводит к окислительному повреждению биомолекул, таких как жиры, белки или ДНК, что в конечном итоге приводит к повреждению клеток и, следовательно, к алкогольной невропатии.

Молекулярные механизмы, участвующие в алкогольной невропатии

Роль протеинкиназ в алкогольной невропатии

Протеинкиназа C (PKC) — это семейство протеинкиназ, состоящее примерно из 10 изоферментов.PKC участвует в десенсибилизации рецепторов, модулирует события структуры мембраны, регулирует транскрипцию, опосредует иммунные ответы, регулирует рост клеток, а также в обучении и памяти. Эти функции достигаются за счет фосфорилирования других белков, опосредованного PKC [16]. Помимо вышеуказанной функции, сверхактивация эпсилон-формы протеинкиназы C (PKCε), как известно, участвует в опосредовании нейропатической боли, такой как боль, вызванная химиотерапией рака (винкристин) [56] и диабетом [57]. PKC и протеинкиназа A (PKA), как известно, важны для ноцицепторной функции [57-59].Есть несколько исследований, предполагающих участие протеинкиназ в алкогольной невропатии. Дина и др. . [16] содержали крыс на диете, имитирующей хроническое употребление алкоголя у людей, и обнаружили механическую гипералгезию к четвертой неделе, которая была максимальной на 10 неделе. Также присутствовали термическая гипералгезия и механическая аллодиния со снижением механического порога С-волокон. Гипералгезию резко ослабляли внутрикожной инъекцией неселективных PKC или селективных ингибиторов PKC, вводимых в место ноцицептивного тестирования.Вестерн-иммуноблоттинг показал более высокий уровень PKC в ганглиях задних корешков у крыс, получавших алкоголь, что подтверждает роль усиленной передачи сигналов вторичного мессенджера PKC в ноцицепторах, вносящих вклад в вызванную алкоголем гипералгезию [16]. Miyoshi и др. . [15] обнаружили, что через 5 недель хронического употребления этанола у крыс наблюдалось значительное снижение механического порога ноцицепции. Эта гипералгезия была значительно ослаблена повторным внутрибрюшинным введением. инъекция (S) -2,6-диамино-N — [[1- (оксотридецил) -2-пиперидинил] метил] гексанамида дигидрохлорида (NPC15437), селективного ингибитора PKC, один раз в день в течение недели после 4 недель приема этанола лечение.Более того, фосфорилированная ПКС значительно увеличивалась в спинном мозге после хронического употребления этанола. Эти данные представляют собой прямое доказательство того, что ПКС позвоночника играет существенную роль в развитии и поддержании этанол-зависимого невропатического болевого состояния у крыс.

Передача сигналов PKA и PKCε, как известно, играет в высшей степени сексуально диморфную роль при алкогольной невропатии [10]. У самок крыс с интактными гонадами пептид-ингибитор Уолша (WIPTIDE), как ингибитор PKC, так и ингибитор PKA, вводимый внутрикожно в место ноцицептивного тестирования после установления гипералгезии, индуцированной алкоголем, значительно ингибировал гипералгезию.После овариэктомии алкоголь не смог вызвать гипералгезию у самок крыс, в то время как замещение эстрогена восстановило алкогольную невропатию у самок крыс. Ингибитор PKA, WIPTIDE, также ослаблял вызванную алкоголем гипералгезию у самок крыс, замещенных эстрогеном. Кроме того, величина анальгезии, вызванной ингибитором PKCε, была выше у самок по сравнению с самцами крыс. Однако у самцов крыс ингибитор PKCε, но не ингибитор PKA, ослаблял вызванную алкоголем гипералгезию [10]. Механизм, лежащий в основе полового диморфизма PKA и PKCε в отношении боли, связанной с вызванной алкоголем нейропатией, еще предстоит определить.

Связь между передачей сигналов MEK / ERK и алкогольной нейропатией

Киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK), или киназы классического митоген-активированного протеина (MAP) (также известные как MEK) — это широко экспрессируемые внутриклеточные сигнальные молекулы протеинкиназ, которые участвуют в функциях включая регуляцию мейоза, митоза и постмитотических функций в дифференцированных клетках. Многие различные стимулы, включая факторы роста, цитокины, вирусную инфекцию, лиганды для гетеротримерных рецепторов, связанных с G-белком, трансформирующие агенты и канцерогены, активируют путь ERK.Существует множество исследований, предполагающих роль передачи сигналов MEK / ERK в воспалительной боли у самцов [60–63] и самок крыс [64]. Дина и др. . [10] оценили вклад MEK / ERK в вызванную алкоголем периферическую нейропатию и обнаружили, что внутрикожная инъекция PD98059 (1 мкг мкл ^-1 ), селективного ингибитора митогена и киназы ERK и U0126 (1 мкг мкл ^-1 ), специфический ингибитор ERK1 / 2, после установления состояния гипералгезии у крыс любого пола, получавших алкоголь, ослаблял гипералгезию, индуцированную этанолом, одинаково у самцов и самок крыс, что согласуется с сопоставимой ролью передачи сигналов MEK / ERK при хроническом употреблении алкоголя. -индуцированная гипералгезия у крыс обоего пола.

Роль микроглии спинного мозга

Глиальные клетки спинного мозга участвуют в усиленном болевом состоянии, создаваемом различными манипуляциями, такими как подкожное воспаление, нейропатия и активация спинного иммунитета [65, 66]. Было установлено, что глиальные клетки, астроциты и микроглия спинного мозга активируются невропатической болью или периферическим воспалением [42]. Кроме того, астроциты и микроглия активируются такими болеутоляющими веществами, как вещество P, пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), АТФ и возбуждающие аминокислоты из первичных афферентных окончаний, в дополнение к вирусам и бактериям [67, 68].В исследовании Нарита и др. . [14], 5-недельное лечение этанолом привело к значительному снижению механического ноцицептивного порога наряду с активацией микроглии в спинном мозге крыс, что указывает на роль пролиферированной и активированной микроглии в выражении невропатического болевого состояния после хронического потребления этанола.

Роль каспаз в алкогольной невропатии

Каспазы, или протеазы цистеин-аспарагиновой кислоты, представляют собой семейство цистеиновых протеаз, которые играют важную роль в апоптозе (запрограммированной гибели клеток), некрозе и воспалении.Сообщалось, что перемещение NFkβ в ядро ​​приводит к активации эндогенной протеолитической ферментной системы каспаз [69]. Следовательно, каскадные события способствуют дальнейшему апоптозу [70]. Джозеф и Левин [71] предположили, что активность сигнальных путей, которые в конечном итоге приводят к апоптозу, играет решающую роль в возникновении нейропатической боли, прежде чем смерть сенсорных нейронов станет очевидной. Активаторные и эффекторные каспазы, определяющие компоненты сигнальных путей запрограммированной клеточной смерти, также вносят вклад в связанное с болью поведение у животных с периферическими невропатиями мелких волокон.Лиганд рецептора смерти, фактор некроза опухоли α, и его вторичный мессенджер, церамид, также вызывают поведение, связанное с болью, посредством этого механизма. В двух моделях болезненной периферической нейропатии, терапии ВИЧ / СПИДа (индуцированной нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, дидезоксицитидина) и химиотерапии рака (индуцированной винкристином) периферическая нейропатия, а также связанное с болью поведение, вызванное фактором некроза опухоли α и его вторым мессенджером , церамид, ингибирование как активаторных (1, 2, 8 и 9), так и эффекторных (3) каспаз ослабляет невропатическое поведение, связанное с болью.Это предполагает, что эти пути являются потенциальными мишенями для новых фармакологических агентов для лечения воспалительной, а также невропатической боли [71].

Хроническое воздействие этанола приводит к увеличению окислительного повреждения; транслокация PKC, активация PKC и NFκβ, что приводит к фрагментации ДНК и, в конечном итоге, к увеличению гибели нейронов через апоптоз или другие механизмы, ответственные за поведенческие дефициты [72]. Идзуми и др. . [73] также продемонстрировали, что один день воздействия этанола на крыс на 7-й постнатальный день приводит к значительному апоптотическому повреждению нейронов по всему переднему мозгу после 24 часов введения этанола.Таким образом, вполне возможно, что хроническое употребление алкоголя вызывает невропатию за счет активации каспазного каскада и может быть важной мишенью для лечения алкогольной невропатии.

Вовлечение рецепторов глутамата

Накапливающиеся данные свидетельствуют о ключевой роли метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) в ноцицептивной обработке, воспалительной боли и гипералгезии [74, 75]. Несколько подтипов mGluR были идентифицированы в поверхностном дорсальном роге спинного мозга [76, 77] и в первичных афферентных волокнах [78].Концентрация глутамата повышается в поверхностном дорсальном роге крыс после хронической перевязки седалищного нерва [79]. Miyoshi и др. . обнаружили, что через 5 недель после лечения этанолом порог механической ноцицепции был значительно снижен и далее снижается до 10 недель [80]. При подтверждении иммуноокрашивания мембранная фракция показала, что концентрации mGluR5 в спинном мозге у крыс, получавших этанол, были значительно увеличены по сравнению с таковыми в группе контрольной диеты.Эти данные подтверждают идею о том, что повышенное количество мембраносвязанного mGluR5 после хронического употребления этанола может привести к длительной активации нейрональной протеинкиназы C в спинном роге спинного мозга. Этот феномен может быть ответственным за индукцию поведения, подобного невропатической боли, после хронического употребления этанола. Не только mGluR, но и рецепторы ионотропного глутамата (NMDA) также участвуют в вызванной алкоголем невропатической боли. Нарита и др. .[14] обнаружили, что белок субъединицы p-Ser1303-NR2B (субъединица рецептора NMDA) в спинном мозге крыс был значительно повышен после хронического лечения этанолом, что позволяет предположить, что PKC-зависимые NR2BR в спинном мозге могут активироваться после хронического потребления этанола и может участвовать в индукции этанол-зависимого невропатического состояния, подобного боли.

Вовлечение опиоидергической системы

Нарита и др. . [14] обнаружили, что хроническое потребление алкоголя было связано с длительной гипералгезией во время и даже после отмены этанола, а также с дисфункцией опиоидных рецепторов, специфичных для µ-опиоидных рецепторов (MOR), но не дельта- и каппа-опиоидных рецепторов.Эти данные свидетельствуют о том, что хроническое лечение этанолом вызывает специфическую дисфункцию MOR. Таким образом, повышающая регуляция активности cPKC может, по крайней мере частично, участвовать в дисфункции MOR (может быть увеличение фосфорилирования MOR) после хронического лечения этанолом. Этот феномен может объяснять пониженную чувствительность к индуцированной морфином антиноцицепции при этанол-зависимом невропатическом боле-подобном состоянии.

Вовлечение симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осей (HPA) в алкогольную периферическую невропатию

Употребление алкоголя сильно активирует две основные оси нейроэндокринного стресса, что приводит к длительному высвобождению глюкокортикоидов и катехоламинов [17–19].Повышенная активность симпатической нервной системы была связана с некоторыми формами нейропатической боли [81, 82], а глюкокортикоиды, как сообщалось, усиливали боль в некоторых моделях периферической невропатии на животных [83]. Дина и др. . продемонстрировали участие оси симпато-адреналового стресса и его конечного общего медиатора, адреналина, в болезненной алкогольной невропатии, показав, что медулэктомия надпочечников предотвращает и обращает вспять про-ноцицептивные эффекты потребления алкоголя [84].Более того, они обнаружили, что фенотип гипералгезии у крыс, перенесших медуллэктомию надпочечников путем введения адреналина в стрессовых уровнях, восстановился. Критический вклад гормонов стресса в боль, связанную с вызванной алкоголем периферической нейропатией, в сочетании с демонстрацией вызванной стрессом гипералгезии, зависящей от осей нейроэндокринного стресса [85, 86], предполагает, что механизмы, описанные в исследовании Dina et al. al . может иметь последствия для других типов боли, при которых пациенты неоднократно подвергались стрессу [84].

Таким образом, из вышеприведенного обсуждения становится ясно, что гормоны стресса, катехоламины и глюкокортикоиды из симпато-адреналовой и нейроэндокринной осей стресса, соответственно, играют очень важную роль в инициировании и поддержании алкогольной нейропатии. Комбинированное действие катехоламинов и глюкокортикоидов через их рецепторы на сенсорные нейроны демонстрирует новый механизм, с помощью которого вызывается и поддерживается болезненная алкогольная нейропатия.

Влияние на аксональный транспорт и свойства цитоскелета

Аксональный транспорт и свойства цитоскелета нарушаются воздействием этанола [4].Поскольку алкогольная нейропатия проявляется зависимой от длины аксональной дегенерацией, аксональная транспортная система, которая поставляет важные белки и другие клеточные компоненты, может быть первичным участком, подверженным токсичности этанола. Йерделен и др. . предполагают, что алкогольная нейропатия — это первичная аксональная нейропатия, характеризующаяся валлеровской дегенерацией аксонов и уменьшением миелинизации нервных волокон [87]. Исследование in vitro аксонального транспорта с использованием препаратов дорсального корешка ганглиев седалищного нерва крысы показало, что транспорт снижался после длительного кормления этанолом [88]. Исследования in vivo на крысах продемонстрировали нарушение ретроградного аксонального транспорта [89, 90]. Воздействие этанола снижает концентрацию белка нейрофиламентов в первичных культивируемых нейронах гиппокампа [91]. Исследования спинного мозга крыс показывают, что хроническое воздействие этанола вызывает снижение активности фосфатазы, связанной с нейрофиламентами, и увеличение содержания фосфатов в белках нейрофиламентов [92]. Исследование in vitro с использованием мозга крысы продемонстрировало, что фосфорилирование белков, связанных с микротрубочками, которые модулируют функциональные свойства микротрубочек, изменяется под действием этанола [93].Исследование с использованием клеток, происходящих от гепатомы, показало изменение целостности белков, связанных с микротрубочками, после воздействия этанола [94]. Измененная экспрессия нейронального белка 22, который взаимодействует с матриксами микрофиламентов и микротрубочек, также может быть вовлечена в патогенез алкогольной нейропатии [95]. Таким образом, дефекты аксонального транспорта и цитоскелетных свойств аксонов могут быть одним из важных путей, вовлеченных в вызванную алкоголем периферическую невропатию.

Таким образом, очевидно, что все вышеперечисленные пути являются потенциальными мишенями для новых фармакологических агентов для лечения алкогольной невропатии.

Клиническое лечение алкогольной невропатии

Лечение направлено на прекращение дальнейшего повреждения периферических нервов и возвращение к нормальному функционированию. Этого можно добиться с помощью воздержания от алкоголя, сбалансированного питания, дополненного всеми витаминами группы В, и реабилитации. Однако в условиях продолжающегося употребления этанола не было убедительно показано, что одного приема витаминов для улучшения состояния большинства пациентов достаточно. Болезненные дизестезии, связанные с алкогольной невропатией, можно лечить с помощью габапентина или амитриптилина с другими безрецептурными обезболивающими, такими как аспирин или ацетаминофен.Однако эти препараты используются только для снятия острой боли и неэффективны в борьбе с основными патологическими путями, участвующими в алкогольной невропатии.

Здесь мы обсуждаем несколько опробованных терапевтических вариантов, которые могут быть опробованы для профилактики и лечения алкогольной периферической нейропатии.

Бенфотиамин для лечения связанной с алкоголем периферической невропатии

Бенфотиамин ( S -бензоилтиамин О-монофосфат) представляет собой синтетическое S-ацильное производное тиамина (витамин B1).Дефицит витамина B1 у хронических алкоголиков может быть вызван недостаточным потреблением с пищей, сниженной способностью к накоплению в печени, ингибированием кишечного транспорта и абсорбции или снижением образования активной формы кофермента. В исследовании на животных было обнаружено, что хроническое употребление алкоголя у крыс привело к значительному истощению тиаминдифосфата (TDP), активной коферментной формы тиамина. Добавки с бенфотиамином значительно повышали концентрацию TDP и общего тиамина по сравнению с добавлением тиамина HCl [96].В 8-недельном рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании сравнивали эффект одного бенфотиамина с комплексом бенфотиамина (Мильгамма-N) или плацебо у 84 больных алкоголизмом. Измеряемые параметры включали восприятие вибрации в большом пальце ноги, лодыжке и большеберцовой кости, интенсивность нервной боли, двигательную функцию и паралич, сенсорную функцию и общую оценку невропатии, а также клиническую оценку. Хотя терапия бенфотиамином превосходила Мильгамма-Н или плацебо по всем параметрам, результаты достигли статистической значимости только для двигательной функции, паралича и общей оценки невропатии.Причина лучших результатов в группе только бенфотиамина, чем в группе Мильгамма-N, несмотря на то, что дозировка бенфотиамина была эквивалентной, полностью не изучена. Авторы предположили, что витамины B6 и B12 могли конкурировать с эффектами витамина B1 в группе Milgamma-N [97]. В другом небольшом российском исследовании 14 мужчин-хронических алкоголиков с полинейропатией получали 450 мг бенфотиамина ежедневно в течение 2 недель, а затем 300 мг ежедневно в течение дополнительных 4 недель. Во время лечения не наблюдалось регресса симптомов невропатии, других сенсорных и двигательных нарушений.Доказательства положительной динамики на уровне периферической и сегментарной нервной системы подтверждены нейрофизиологическими данными. Бенфотиамин оказался полезным у пациентов с алкогольной полинейропатией [98].

Альфа-липоевая кислота

Альфа-липоевая кислота, наиболее изученное питательное вещество при периферической невропатии, десятилетиями использовалась в Европе для лечения периферической нейропатии. Несколько исследований, посвященных изучению механизма действия альфа-липоевой кислоты, были проведены на крысах, страдающих стрептозотоциновым диабетом и страдающих невропатией.Было обнаружено, что альфа-липоевая кислота увеличивает захват глюкозы нервными клетками [99], нервный мио-инозит [99, 100], концентрацию глутатиона [100, 101], (Na ⁺ / K ⁺ ) -АТФазную активность, нервный кровоток и нормализовать соотношение НАД: НАДН [100].

Таким образом, альфа-липоевая кислота может иметь потенциал при лечении пациентов с алкогольной невропатией.

Ацетил-L-карнитин

Ацетил-L-карнитин был протестирован в клинических [102] исследованиях и исследованиях на животных [103] для лечения периферической нейропатии, вызванной химиотерапией.Снижение скорости нервной проводимости было значительно меньше в группах, получавших ацетил-L-карнитин. Кроме того, ацетил-L-карнитин не влиял на противоопухолевые эффекты препаратов.

Таким образом, существует необходимость скрининга ацетил-L-карнитина как на доклинических, так и на клинических моделях алкогольной невропатии.

Витамин E

Витамин E используется для обозначения группы жирорастворимых соединений, которые включают как токоферолы, так и токотриенолы. Было обнаружено, что лечение витамином Е оказалось полезным при лечении пациентов с диабетической периферической невропатией [104] и невропатической болью у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином [105].Недавние результаты нашей лаборатории также свидетельствуют о положительном влиянии как α-токоферола, так и токотриенола, изоформ витамина E, в профилактике гипералгезии и аллодинии у крыс, которым вводили этанол в течение 10 недель [55]. Мы обнаружили более сильные эффекты токотриенола по сравнению с альфа-токоферолом [55].

Таким образом, существует острая необходимость в скрининге изоформ витамина Е, особенно токотриенола, для оценки клинической эффективности у пациентов с алкогольной невропатией.

Метилкобаламин для лечения периферической невропатии

Дефицит витамина B12 был связан со значительной неврологической патологией, включая периферическую невропатию.Тестирование метаболитов сыворотки, таких как метилмалоновая кислота и гомоцистеин, может помочь выявить клинически лиц с риском неврологического синдрома, связанного с дефицитом [106]. Считается, что одним из механизмов невропатии, вызванной дефицитом витамина B12, является гипометилирование центральной нервной системы. Ингибирование B12-зависимого фермента метионинсинтазы приводит к падению отношения S-аденозилметионина (SAM) к S-аденозилгомоцистеину [107] и, как результат, дефицит SAM нарушает реакции метилирования в миелиновой оболочке.Клинические испытания только метилкобаламина или витамина B12 в сочетании с другими витаминами B показали, что общее облегчение симптомов невропатии было более выраженным, чем результаты электрофизиологических исследований [108]. Следовательно, необходимы будущие исследования для проверки эффективности метилкобаламина как в доклинической, так и в клинической областях.

Мио-инозитол для лечения периферической невропатии

Мио-инозитол является важным компонентом фосфолипидов, составляющих мембраны нервных клеток. Поскольку низкие концентрации нервного мио-инозита наблюдались в патогенезе диабетической невропатии, была исследована возможность приема добавок.Биопсия икроножного нерва была проведена у 30 мужчин, 10 — с диабетом 1 типа (5 — с клиническими признаками диабетической невропатии), 10 — с нарушенной толерантностью к глюкозе и 10 — с нормальной толерантностью к глюкозе. Концентрации нервного мио-инозита были значительно ниже у диабетиков с невропатией. Кроме того, у субъектов с нормальной или нарушенной толерантностью к глюкозе высокие концентрации мио-инозитола в нервах были связаны с регенерацией нервов, о чем свидетельствует увеличение плотности нервных волокон [109]. На животной модели экспериментальной диабетической невропатии наблюдалось значительное снижение скорости проводимости двигательного нерва.Добавление 500 мг мио-инозитола / крыса / день частично предотвратило это снижение, тогда как добавление аналога мио-инозита, d-мио-инозитол-1,2,6-трифосфата, в дозе 24 мг / крыса / день. полностью предотвратил снижение скорости нервной проводимости [110].

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, может ли лечение мио-инозитолом лечить симптомы, связанные с алкогольной невропатией, поскольку патология болезни также включает дегенерацию и потерю нервных волокон.

Применение N-ацетилцистеина при периферической невропатии

N-ацетилцистеин, аминокислота, является мощным антиоксидантом и помогает повысить концентрацию глутатиона.N-ацетилцистеин может применяться для профилактики или лечения невропатии. У крыс с экспериментально индуцированным диабетом в течение 2 месяцев наблюдалось снижение скорости нервной проводимости на 20% и эндоневриальный кровоток на 48%. Оба были в значительной степени исправлены добавлением N-ацетилцистеина [111]. Механизм периферической нейропатии, вызванной химиотерапией цисплатином, был выяснен на модели in vitro на мышах . Апоптоз нейронов индуцировал цисплатин, но предварительная инкубация с N-ацетилцистеином полностью блокировала апоптоз [112].

Таким образом, необходимы дальнейшие доклинические и клинические исследования для оценки этой молекулы при алкогольной невропатии.

Крем с капсаицином для местного применения для лечения периферической невропатии

Капсаицин является активным ингредиентом травы Capsicum officinalis и, как полагают, стимулирует афферентные С-волокна (волокна из класса механо-тепла). Первоначальная стимуляция С-волокон приводит к жжению и раздражению, которые стимулируют высвобождение вещества Р и других нейропептидов.Повторные воздействия приводят к уменьшению первоначального жжения и раздражения и к длительному обезболивающему эффекту [113]. В большом многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном The Capsaicin Study Group, в исследование вошли 277 субъектов, 252 продолжали как минимум 2 недели и 219 завершили 8-недельное испытание. Субъекты применяли 0,075% крем капсаицина ( n = 100 завершивших) или крем плацебо ( n = 119 завершивших) четыре раза в день и оценивались с интервалом в 2 недели в течение 8 недель.Боль оценивалась с помощью оценки врача, а также по визуально-аналоговой шкале, управляемой пациентом. Статистически значимые улучшения были отмечены в общей оценке врачом (69,5% против 53,4%), интенсивности боли (38,1% против ,27,4%) и степени облегчения боли (58,4% против 45,3%) в капсаицине. и . группы плацебо соответственно [114].

Таким образом, местное применение капсаицина может обеспечить симптоматическое облегчение невропатической боли у пациентов, страдающих алкогольной нейропатией.

Антидепрессанты для облегчения симптомов нейропатической боли

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) часто являются препаратами первой линии для облегчения симптомов нейропатической боли. Они оказывают центральное влияние на передачу боли и блокируют активное повторное поглощение норадреналина и серотонина. Во многих исследованиях было показано, что ТЦА облегчают различные состояния невропатической боли [115]. В соответствии с этим, одно недавнее исследование подтвердило эффективность ТЦА при центральной боли [116]. Ингибиторы обратного захвата серотонина / норэпинефрина (ИОЗСН), дулоксетин и венлафаксин, имеют хорошо документированную эффективность при болезненной полинейропатии [117, 118].СИОЗС изучались в нескольких исследованиях, которые продемонстрировали слабый обезболивающий эффект, но клиническая значимость этих соединений сомнительна [119].

Таким образом, лечение ТЦА может облегчить симптомы у пациентов с алкогольной невропатией.

Противосудорожные препараты

Противоэпилептические препараты, такие как аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (габапентин), оказались полезными в некоторых случаях невропатической боли. Эти препараты обладают центральным и периферическим антихолинергическим действием, а также седативным действием, и они блокируют активный повторный захват норадреналина и серотонина.Недавно габапентин пролонгированного действия облегчил симптомы болезненной полинейропатии [120]. Ламотриджин был эффективен в облегчении центральной боли после инсульта [121] и болезненной диабетической полинейропатии [122], но недавние более крупные исследования не показали обезболивающего эффекта при смешанной нейропатической боли [123] и болезненной полинейропатии [124]. Вальпроат продемонстрировал различные эффекты в различных исследованиях нейропатической боли: в трех исследованиях из одной группы сообщалось о высокой эффективности [125–127], а в других не было обнаружено эффекта [128, 129].Лакозамид, новый противосудорожный препарат, имел небольшой, но значительный обезболивающий эффект при болезненной диабетической невропатии [130], в то время как последующие испытания не обнаружили эффекта, за исключением эффективности дозы 400 мг в анализах подгрупп [131, 132] .

Таким образом, лечение противосудорожными препаратами может предоставить другую терапевтическую альтернативу симптоматическому облегчению боли у пациентов с алкогольной невропатией.

Заключение и перспективы на будущее

Алкогольная периферическая нейропатия проявляется значительной заболеваемостью и может привести к значительному снижению качества жизни.Хотя традиционная медицина может предложить некоторое облегчение, потенциальные побочные эффекты или вызывающий привыкание характер многих лекарств делают их долгосрочное использование нежелательным. Кроме того, такое лечение просто маскирует симптомы и не устраняет лежащие в основе патологии. С другой стороны, альтернативные методы лечения обычно не имеют побочных эффектов и направлены на устранение дефицита питательных веществ, окислительного стресса и других этиологических факторов, связанных с развитием периферической невропатии.

Бенфотиамин, альфа-липоевая кислота, ацетил-L-карнитин и метилкобаламин относятся к хорошо изученным альтернативным вариантам лечения периферической невропатии.Другие потенциальные нутриенты или растительные препараты включают витамин E, мио-инозитол, N-ацетилцистеин и капсаицин для местного применения. Таким образом, существует необходимость исследовать все вышеупомянутые агенты на животных моделях алкогольной невропатии, а также клинически у пациентов, страдающих этим расстройством. Использование хорошо изученных питательных веществ и возможное добавление новых передовых методов лечения должно снизить заболеваемость, связанную с периферической невропатией, и побочные эффекты, связанные с обычно прописываемыми традиционными обезболивающими методами лечения, пользующимися популярностью в настоящее время.

Пока не существует эффективных терапевтических вмешательств для облегчения невропатической боли, вызванной хроническим употреблением алкоголя. Таким образом, существует потребность в понимании основных патофизиологических механизмов, задействованных в вызванной алкоголем нейропатической боли, чтобы можно было разработать новые терапевтические методы, нацеленные на нарушенные молекулярные события, для профилактики, а также для клинического лечения алкогольной невропатии.

Алкогольная полинейропатия — признаки, симптомы и лечение

Злоупотребление алкоголем влияет на все системы организма, включая двигательные и сенсорные нервы.Эти нервы взаимодействуют с центральной нервной системой (ЦНС) и вегетативной нервной системой (ВНС), влияя на движения и другие функции всего тела, такие как физические ощущения, частота сердечных сокращений и мышечная сила.

Продолжительное употребление алкоголя может повредить эти нервы, что может привести к ряду неприятных и потенциально опасных симптомов. Повреждение нервов, вызванное злоупотреблением алкоголем или связанное с ним, известно как алкогольная невропатия или полинейропатия, когда поражены несколько нервов.

Алкогольная полинейропатия необратима, но поддается лечению. Есть несколько признаков и симптомов, которые могут указывать на то, есть ли у кого-то повреждение нервов, связанное с алкоголем.

Обращение за профессиональной помощью — лучший способ составить соответствующий план лечения как при повреждении нервов, так и при злоупотреблении алкоголем. После того, как человек завершил медицинскую программу детоксикации, дополнительное лечение нейропатии может быть включено в его план лечения.

Что вызывает алкогольную полинейропатию?

Причины и количество алкоголя вызывает невропатию неясно.Тем не менее, это наиболее распространено среди людей с длительным злоупотреблением алкоголем в анамнезе.

Исследования этого состояния показали, что до 66 процентов хронических алкоголиков развивают необратимое повреждение нервов в результате употребления алкоголя. Длительное злоупотребление алкоголем может нанести ущерб нескольким жизненно важным органам и основным функциям организма. Невропатия или полинейропатия — это лишь одно неприятное последствие.

При изучении причин полинейропатии у алкоголиков большинство экспертов указывают на плохое питание и токсичность длительного воздействия алкоголя.Многие люди, злоупотребляющие алкоголем, пренебрегают своей диетой, потребляя слишком много или слишком мало необходимых питательных веществ, важных для поддержания хорошего здоровья.

Алкоголь также может вызывать истощение некоторых важных питательных веществ, что приводит к их дефициту. Дефицит питательных веществ со временем может серьезно повлиять на нервы, приводя к легкому или тяжелому повреждению нервов.

К наиболее распространенным недостаткам витаминов, связанным с алкогольной невропатией, относятся:

• тиамин (витамин B1)
• витамин B12
• фолиевая кислота
• ниацин (витамин B3)
• витамин А
• пиридоксин (витамин B6)
• биотин и пантотеновая кислота

Симптомы алкогольной невропатии

Признаки и симптомы алкогольной невропатии могут различаться в зависимости от человека, его истории болезни и функций организма, на которые больше всего влияет злоупотребление алкоголем.

Известно, что симптомы алкогольной невропатии могут влиять на различные системы организма. Например, это состояние может нарушить способность организма чувствовать изменения температуры, в результате чего у человека повышается вероятность теплового удара или ожогов.

Общие симптомы алкогольной невропатии включают:

• мышечная слабость, судороги или спазмы
• Онемение рук или ног
• головокружение
• тошнота и рвота
• Проблемы с глотанием или разговором
• Проблемы с мочевым пузырем
• Боль в руках или ногах
• неустойчивость при ходьбе
• непереносимость тепла
• запор или диарея
• импотенция
• чувствительность к касанию

Симптомы поражения нервов, вызванного алкоголем, со временем развиваются постепенно и могут усугубиться без лечения.Пока симптомы не станут серьезными, многие люди могут игнорировать или игнорировать свою невропатию.

Это состояние можно определить с помощью анализов крови, которые могут определить уровни основных питательных веществ в организме. Если у вас или у вашего близкого очень низкий уровень питательных веществ, это может предсказать или иным образом объяснить, почему вы испытываете эти симптомы. Дополнительное тестирование почек, печени, верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и непосредственно нервов также может выявить проблемы с нервами.

Однако не просто недостаток питания вызывает повреждение нервов.Само по себе злоупотребление алкоголем является наиболее важным фактором алкогольной полинейропатии.

Алкоголь может оказывать токсическое действие на организм, особенно в чрезмерных количествах и в течение длительного периода времени. Следовательно, лечение связанного с алкоголем повреждения нервов должно начинаться с лечения алкоголизма.

Факторы риска алкогольной невропатии

Не у каждого человека, злоупотребляющего алкоголем в настоящее время или в прошлом, в результате употребления алкоголя развивается серьезное повреждение нервов. Есть определенные факторы, которыми некоторые люди могут обладать или находиться в группе риска, которые могут повысить вероятность развития алкогольной нейропатии.

Эти факторы могут быть медицинскими, биологическими и генетическими.

К самым большим факторам риска алкогольной невропатии относятся:

• хроническое злоупотребление алкоголем
• сильно пьющий
• плохое питание
• дефицит тиамина
• семейный анамнез алкоголизма

Злоупотребление алкоголем не оставляет никого застрахованным от нервных повреждений и других проблем со здоровьем. Если вы или кто-то из ваших знакомых боретесь со злоупотреблением алкоголем и зависимостью, лучший способ предотвратить невропатию — это обратиться за профессиональным лечением.

Лечение алкогольной невропатии

Самый эффективный способ лечения алкогольной полинейропатии — это обратиться за профессиональной помощью к врачу. Лечение алкогольной полинейропатии должно начинаться с лечения злоупотребления алкоголем. Если человек все еще употребляет алкоголь, первым рекомендуемым курсом лечения является участие в программе медицинской детоксикации, а затем — в программе интенсивной реабилитации в стационаре.

Преодоление злоупотребления алкоголем может не обратить вспять нанесенный ущерб, но может предотвратить ухудшение нервных окончаний и других проблем со здоровьем.Скорейшее получение помощи также может сократить время восстановления алкогольной невропатии, которое может варьироваться в зависимости от степени повреждения нервов человека и других факторов.

После того, как человек бросил пить, он может получать постоянную помощь по поводу повреждения нервов в дополнение к лечению от алкогольной зависимости.

Рекомендации по лечению алкогольной полинейропатии включают:

• лекарства от неприятных симптомов
• витаминов и пищевых добавок
• физиотерапия
• консультирование
• групп поддержки
• изменения образа жизни и диеты

Каждый случай алкогольной невропатии индивидуален и может потребовать целенаправленного лечения в зависимости от медицинских потребностей пациента.

С медицинскими осложнениями злоупотребления алкоголем бывает сложно справиться в одиночку. Чтобы получить дополнительную информацию о злоупотреблении алкоголем и вариантах лечения от алкоголя, свяжитесь с одним из наших специалистов по лечению сегодня.

Понимание алкогольной невропатии

Алкогольная невропатия — одно из наиболее распространенных и наименее узнаваемых последствий злоупотребления алкоголем. Люди с длительным анамнезом злоупотребления алкоголем могут испытывать боль, покалывание, слабость, онемение или потерю равновесия в результате алкогольной невропатии.

Признаки и симптомы алкогольной невропатии

Признаки и симптомы алкогольной невропатии могут прогрессировать постепенно, и поначалу они обычно незаметны. Часто человек, который много пьет, может не осознавать, что симптомы связаны с алкоголем или невропатией. Признаки и симптомы включают любую комбинацию следующего:

• Снижение чувствительности пальцев ног, ступней, ног, пальцев рук или рук
• Боль, покалывание или другие необычные ощущения в пальцах ног, ступнях, ногах, пальцах, кистях или руках
• Слабость в ногах или руках
• Нарушение координации движений стоп или рук
• Потеря равновесия / неустойчивость при ходьбе
• Синяки, порезы, язвы или кожные инфекции на пальцах ног, стоп или пальцев
• Уменьшение боли при травмах, особенно в стопах или руках
• Головокружение, особенно при стоянии с закрытыми глазами
• Проблемы при ходьбе по прямой даже без недавнего употребления алкоголя
• Запор или диарея
• Недержание мочи
• Сексуальная дисфункция

Последствия алкогольной невропатии

Алкогольная невропатия — это нервное заболевание, вызванное чрезмерным употреблением алкоголя в течение длительного периода времени.Последствия алкогольной невропатии вызваны повреждением нервов и делятся на четыре основные категории; снижение чувствительности, боли / гиперчувствительности, мышечной и вегетативной слабости.

Снижение ощущения

Алкогольная нейропатия повреждает сенсорные нервы, что приводит к снижению чувствительности рук и ног. Это может показаться не ужасной проблемой, но снижение чувствительности на самом деле вызывает очень серьезные последствия, в том числе:

• Частые удары и царапины : Снижение способности чувствовать боль, которая обычно возникает в результате повседневных незначительных травм, может сделать эти травмы более вероятными.
• Инфекции и кровотечения : Из-за отсутствия нормальной боли и дискомфорта болезненные язвы и раны могут остаться незащищенными, что может привести к дальнейшим травмам. Со временем раны могут кровоточить или инфицироваться.
• Снижение сенсорных навыков : Неспособность правильно балансировать и координировать мелкую моторику, например ходьбу и движения пальцев, может нарушать обычные действия, такие как ходьба, письмо и набор текста. Продвинутая алкогольная невропатия может привести к нарушению равновесия, особенно с закрытыми глазами, что может привести к опасным падениям.

Боль и гиперчувствительность

Другой заметный эффект алкогольной нейропатии включает болезненные и дискомфортные ощущения. Алкогольная невропатия может привести к повышенной чувствительности к прикосновениям и / или боли в состоянии покоя. Легкое прикосновение может казаться преувеличенным и болезненным, особенно в пальцах рук и ног.

Постоянная боль в руках или ногах — один из наиболее неприятных аспектов алкогольной невропатии. Боль может ощущаться как жжение, пульсация или острые булавки и иглы.По мере прогрессирования состояния боль может меняться по интенсивности, иногда уменьшаясь в течение нескольких месяцев, прежде чем снова ухудшиться.

Слабость мышц

Тяжелая алкогольная нейропатия может вызывать двигательную слабость из-за повреждения нервов. Чтобы наши мышцы могли нормально функционировать, они должны получать сигнал от близлежащих нервов. Когда это сообщение прерывается из-за повреждения нервов, мышцы не могут нормально функционировать. Чаще всего это проявляется слабостью рук и ног.

Вегетативная невропатия

Вегетативные нервы контролируют функции органов тела, таких как мочевой пузырь, желудок и кишечник. Алкогольная невропатия может ослабить вегетативные нервы, вызывая нарушение функции кишечника и мочевого пузыря и сексуальную дисфункцию.

Причины

В целом, для развития алкогольной нейропатии требуются годы, поэтому длительное употребление алкоголя является типичным. У некоторых лиц, употребляющих алкоголь, алкогольная невропатия развивается быстрее, чем у других.Не совсем понятно, почему одни люди более подвержены этому осложнению, чем другие.

Алкогольная невропатия вызвана дефицитом питательных веществ, а также токсинами, которые накапливаются в организме. Алкоголь снижает усвоение питательных веществ, таких как белок и витамин B12, вызывая значительный дефицит, который влияет на многие области тела, включая нервы. Алкоголь также изменяет функцию желудка, печени и почек таким образом, что организм не может должным образом детоксифицировать отходы, которые затем накапливаются и повреждают многие области тела, включая нервы.

Повреждение нерва обычно затрагивает аксоны, которые представляют собой проекции, которые посылают электрические сигналы от одного нерва к другому, а также миелин, который представляет собой жировую оболочку, защищающую нервы. Нервы не обладают упругой способностью к регенерации, если они серьезно повреждены. Поражение нервов при алкогольной невропатии может быть необратимым, если повреждение происходит в течение длительного периода времени или если оно сохраняется.

Диагностика алкогольной невропатии

Диагноз алкогольной невропатии включает комбинацию истории болезни, физического обследования и, возможно, анализов крови или нервных тестов, таких как электромиография (ЭМГ) и исследования нервной проводимости (NCV).

• Физический осмотр : Полное физическое и неврологическое обследование проверяет рефлексы, мышечную силу, ощущения (включая легкое прикосновение, укол булавкой, вибрацию и чувство положения) и координацию. Обычно у людей с алкогольной невропатией снижены рефлексы и уменьшена чувствительность. При очень запущенном заболевании также может присутствовать слабость.
• Электромиография (ЭМГ) и исследования нервной проводимости (NCV): Эти тесты подробно исследуют нервную функцию.Характерные особенности, такие как снижение функции рук и ног, низкая амплитуда нервных волн и замедление функции нервов, указывают на алкогольную невропатию. Нервные тесты не определяют причину невропатии, а только степень повреждения нервов. .
• Биопсия нерва : В редких случаях врач может предложить биопсию нерва, которая может показать характер повреждения нерва, соответствующий алкогольной невропатии.
• Другие тесты : Дополнительные обследования могут включать анализы крови, анализы мочи или визуализационные исследования головного или спинного мозга, чтобы исключить другие причины симптомов невропатии.

Заболевания, которые могут имитировать алкогольную невропатию

Есть ряд других заболеваний, которые можно спутать с алкогольной невропатией. К наиболее распространенным из них относятся:

• Диабетическая невропатия
• Заболевания периферических сосудов
• Болезнь позвоночника
• Мышечная болезнь
• Рассеянный склероз
• Синдром Гийена-Барре
• Заболевание двигательных нейронов, такое как БАС

Лечение алкогольной невропатии

Есть несколько способов лечения боли при алкогольной невропатии.К ним относятся обезболивающие и антидепрессанты. Хотя они не одобрены специально для лечения алкогольной невропатии, часто назначают антидепрессанты, чтобы помочь контролировать боль. Точно так же и противосудорожные препараты: как и антидепрессанты, иногда назначаются для облегчения боли.

Поскольку в алкогольной невропатии отчасти виноват дефицит питательных веществ, могут быть рекомендованы добавки с витамином B12, фолиевой кислотой, витамином E и тиамином.

Не существует лекарств, которые могут помочь уменьшить потерю чувствительности, усилить мышечную слабость или улучшить координацию и баланс, вызванные алкогольной невропатией.Однако некоторые люди замечают улучшение симптомов через несколько месяцев после прекращения приема алкоголя.

Иногда алкоголь наносит настолько серьезный вред организму, что может потребоваться пересадка печени. В этом случае может наблюдаться некоторое улучшение симптомов алкогольной невропатии после трансплантации печени, но часто невропатия настолько развита, что даже после трансплантации может быть небольшое улучшение, если оно вообще есть.

Слово от Verywell

Расстройство, связанное с употреблением алкоголя, — серьезное заболевание.Медицинское сообщество признало, что зависимость — это болезнь, и что некоторые люди рождаются с тенденцией становиться зависимыми от психоактивных веществ. Таким образом, обычно требуется медицинская помощь для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя.

Некоторые симптомы алкогольной невропатии можно частично обратить, но если невропатия станет прогрессирующей, она может быть необратимой. Лекарства могут помочь уменьшить некоторые симптомы алкогольной невропатии. Самая важная стратегия против алкогольной невропатии заключается в предотвращении ухудшения симптомов путем как можно более быстрого снижения потребления алкоголя.

Сколько алкоголя вызывает невропатию?

Существует ряд различных заболеваний и состояний, которые могут вызывать невропатию, в том числе употребление большого количества алкоголя. Алкогольная невропатия очень распространена среди тех, кто много пьет, но мало кто осознает, что боль и покалывание в конечностях являются еще одним признаком употребления алкоголя. К счастью, если уменьшить потребление алкоголя и обратиться за лечением периферической невропатии, эти симптомы часто можно обратить вспять.Если вы употребляете алкоголь, важно понимать, какое количество алкоголя может вызвать невропатию и как бороться с этой проблемой, если вы начинаете испытывать ее симптомы.

Сколько алкоголя — это слишком много?

Трудно точно сказать, какое количество алкоголя вызывает невропатию, потому что химический состав тела у каждого человека разный. Вот почему вы можете почувствовать себя пьяным после трех порций напитка, а кто-то другой может почувствовать себя слегка навеселе после того же количества. Алкогольная невропатия обычно развивается только у тех, кто много пил в течение значительного времени.Это чрезмерное употребление алкоголя повреждает нервы и может вызвать ряд симптомов. Обычно для достижения этой точки требуются годы, хотя чрезмерное употребление алкоголя может ускорить развитие алкогольной невропатии.

Как алкоголь повреждает нервы?

Алкоголь вызывает невропатию, затрудняя усвоение организмом питательных веществ, включая B12 и белок. С меньшим количеством этих питательных веществ организм должен расставить приоритеты, куда идут существующие питательные вещества. Это часто означает, что нервы, особенно расположенные дальше от сердца, становятся недостаточными.

Употребление алкоголя в больших количествах также может повлиять на работу почек, желудка и печени. Это приводит к накоплению токсинов в организме, потому что система, вымывающая эти токсины, больше не работает должным образом. Эти токсины также могут повредить нервы и другие части тела.

Каковы симптомы алкогольной невропатии?

Алкогольная невропатия имеет многие симптомы, сходные с симптомами периферической нейропатии. Для большинства это включает покалывание, жжение или болезненные ощущения в ногах, ступнях, руках и кистях.Они также могут не чувствовать сильных ощущений в этих областях из-за повреждения нервов. Они могут заметить слабость в руках или некоторую потерю координации. Их равновесие может быть нарушено из-за повреждения нервов ног и ступней.

Другие симптомы похожи на те, что испытывает человек в состоянии алкогольного опьянения, что может затруднить распознавание алкогольной невропатии. Например, когда вы пьете, вы можете почувствовать головокружение, вам будет трудно ходить по прямой линии, и вы будете чувствовать себя неустойчиво при ходьбе.Если вы заметили эти симптомы в трезвом состоянии, вам может показаться, что вы все еще слегка пьяны или еще не полностью оправились от похмелья.

Как лечится алкогольная невропатия?

Алкогольную невропатию можно вылечить, и если она обнаружена на достаточно ранней стадии, ее можно частично или полностью вылечить. Самое важное, что вам нужно сделать при алкогольной невропатии, — это бросить пить. Это остановит повреждение нервов и позволит им начать восстанавливаться.Вам также необходимо начать здоровую диету, и вам может потребоваться принимать витаминные добавки, чтобы повысить уровень B12, тиамина, витамина E и фолиевой кислоты.

Хотя трезвость и улучшение диеты помогут вашему телу выздороветь в долгосрочной перспективе, ни то, ни другое не поможет вам сразу же справиться с болью и другими симптомами алкогольной невропатии. К счастью, существует ряд различных методов лечения, которые могут помочь уменьшить боль, улучшить баланс и способствовать регенерации нервов без лекарств.Fox Integrated Healthcare предлагает различные методы лечения, которые доказали свою эффективность в борьбе с невропатией без лекарств. Свяжитесь с нами сегодня, чтобы обсудить, как мы можем помочь вам с алкогольной невропатией.

Алкогольная невропатия | Лечение алкогольной невропатии

Употребление алкоголя в течение длительного периода времени может вызвать алкогольную невропатию. из-за большого количества этанола в этих напитках, который может быть очень токсичным для нервных тканей. Этот тип повреждения нерва сначала начинает поражать ступни и руки человека, что приводит к снижению чувствительности, аналогичному диабетической невропатии.Например, когда люди страдают алкогольной невропатией, они могут испытывать чувство жжения и покалывания в руках и ногах. В некоторых случаях эти чувства могут продолжаться месяцами и годами. Пациентам с этим заболеванием настоятельно рекомендуется прекратить употребление алкогольных напитков, чтобы облегчить симптомы и предотвратить дальнейшее повреждение нервов. Кроме того, пациентам с алкогольной невропатией рекомендуется принимать те же меры предосторожности, что и пациентам с диабетической невропатией .К сожалению, при определенных условиях эта форма повреждения нервов обычно становится необратимой.

Если вы считаете, что у вас алкогольная невропатия, врачи Центра помощи невропатии благополучия могут помочь вам избавиться от боли. Позвоните (916) 945-9800, чтобы записаться на консультацию сегодня.

Хотя многие симптомы алкогольной невропатии аналогичны диабетической невропатии (боль, онемение и мышечная слабость, боли или сокращения), многие симптомы связаны с крайним алкоголизмом, например:

• Частые запоры
• Неконтролируемая диарея
• Недержание мочи или затрудненное мочеиспускание
• Импотенция у мужчин
• Постоянное чувство тошноты / рвоты

Обращение за лечением от алкогольной невропатии — это решение, которое меняет жизнь, и врачи Центра помощи при невропатии благополучия всегда готовы помочь.Первое и самое важное решение, которое вы захотите принять, — это отказаться от употребления алкоголя, а затем продолжить лечение от алкоголизма, поскольку отказ от алкоголя может иметь разрушительные последствия для физического и психического благополучия человека.