Нервно психическое расстройство: Страница не найдена

Содержание

ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Избранные труды››

В группу психических, или душевных, болезней входят все те болезненные процессы, в которых преобладающими явлениями служат расстройства со стороны психической, resp. нервно-психической деятельности, иначе говоря, расстройства в области тех отправлений, благодаря которым устанавливается отношение личности к окружающему миру. Из этого определения нетрудно усмотреть, что психические болезни ничуть не выражаются исключительно одними только изменениями в сфере психики (resp. нейро-психики), но что они могут сопровождаться также и другими расстройствами и, между прочим, изменениями со стороны тех или других проводящих функций нервной системы. И действительно, знакомясь ближе с различными формами психических, или душевных, болезней и, в частности, с теми расстройствами, которыми они выражаются, нетрудно убедиться, что в сущности нет или почти нет ни одной психической болезни, в которой рядом с расстройствами психической сферы не обнаруживались бы те или другие нарушения со стороны проводящих функций нервной системы и органов тела, подчиненных деятельности нервной системы, хотя бы и слабо выраженные.

Факт этот становится вполне понятным, если мы примем во внимание, что и те, и другие болезни, т. е. так называемые психические и собственно нервные, относятся к поражению одной и той же нервной системы.

Современная медицина, вопреки недавнему прошлому, даже объединяет между собой психические и нервные болезни, так как выяснилось, что психическая деятельность находится в полной и безусловной зависимости от деятельности высших корковых центров нервной системы и их взаимных связей между собой, в то время как поражение других центров и проводников нервной системы обусловливает разнообразные нервные болезни.

Независимо от этой анатомо-физиологической точки зрения, устанавливающей, так сказать, природную связь между психическими и нервными болезнями, имеются между теми и другими несомненное родство и в этиологическом отношении. Особенно доказательные факты в указанном отношении можно почерпнуть в наследственности. Как известно, в настоящее время точно установлено, что в семьях, отягченных неблагоприятной или патологической наследственностью, мы встречаем, наряду с психическими, также и разнообразные нервные болезни.

С другой стороны, известно, что от лиц, страдавших психическими болезнями, происходит потомство, отличающееся не только теми или другими уклонениями психической сферы, но и поражаемое нервными болезнями, особенно общими неврозами, и, наоборот, от лиц, страдавших нервными болезнями, особенно общими неврозами, обычно происходит потомство, в котором может быть отмечено то или другое количество психопатов.

Словом, между психическими и нервными болезнями существует самое тесное родство, какое только можно себе представить в наследственном отношении.

Равным образом и важнейшие этиологические моменты, помимо наследственности, являются общими для развития психических и нервных болезней. Возьмем для примера травму, нравственный шок, сифилис, разнообразные острые инфекции и другие отравления, а также различные самоотравления. Как известно, все эти условия способствуют в той или иной степени развитию как психических, так и нервных заболеваний. Нередко даже результатом воздействия вышеуказанных причин являются болезни, в которых психические и нервные симптомы представляются как бы смешанными между собою.

Таковы травматические нейропсихозы, нейриты с психическими расстройствами, сифилитические поражения мозга с психическими дефектами, алкогольный ложный паралич и т. п.

Наконец, нельзя не отметить здесь того обстоятельства, что при самых разнообразных психических болезнях при исследовании открываются те или другие нервные расстройства. Это положение справедливо не только по отношению к так называемым органическим психозам, но и к группе истерических, эпилептических, неврастенических, а также в известной мере и к группе дегенеративных и других психозов.

С другой стороны, при многих нервных болезнях, особенно при так называемых общих неврозах, а также при разнообразных поражениях головного мозга (опухоли, размягчения, кровоизлияния, склерозы и пр.) могут быть открыты те или другие нарушения психической сферы.

Далее родство между психическими и нервными болезнями совершенно ясно устанавливается тем фактом, что в известных случаях нервные болезни осложняются психическими расстройствами. Здесь должны быть упомянуты психозы, развивающиеся на почве табеса, гентингтоновской хореи, геморрагического энцефалита и пр. С другой стороны, имеются болезненные психические формы, в течение которых развиваются те или другие нервные поражения. Сюда относятся артериосклеротические психозы, сифилитические психозы и т. п.

Мы знаем затем целый ряд болезненных форм, в которых психические и нервные расстройства идут рука об руку в такой степени, что трудно даже решить, куда правильнее относить эти расстройства — к нервным или психическим болезням. Сюда относятся некоторые общие или большие неврозы, как истерия, миастения и неврастения, отчасти эпилепсия, некоторые фамильные нервные болезни, сопровождающиеся слабоумием и т. п.

Как известно, по отношению к истерии в последнее время, благодаря трудам Шарко, Мебиуса, Шгрюмпеля, Жане, Реймона и др., все более и более устанавливается взгляд, что несмотря на ряд симптомов, сближающих эту форму болезни с чисто нервными поражениями, она должна быть рассматриваема как психическая болезнь, не потому только, что здесь обнаруживаются чисто психические симптомы, как своеобразные особенности характера, склонность к развитию галлюцинаций, навязчивых идей и т.  п., но и потому, что целый ряд симптомов при истерии, на первый раз кажущихся нервными, как параличи, судороги, контрактуры и пр., могут быть вызываемы и устраняемы путем так называемого психического воздействия. В самом деле, если принять во внимание факт, что все главные симптомы истерии могут быть вызваны путем простого внушения и путем внушения же устраняемы, то не имеется оснований сомневаться в психической природе этих симптомов. Но, с другой стороны, остаются еще некоторые проявления истерии, особенно со стороны растительных функций, которые трудно объяснить чисто психическим путем. Ввиду этого мы, руководясь физиолого-химическими исследованиями, склонны смотреть на истерию, как на болезнь обмена, при которой поражается вся вообще нервная система и в особенности ее психические отправления.

С другой стороны, состояние, описываемое под названием различного рода фобий, особенно Экиролем, Фальре, Вестфалем, Крафт-Эбингом, Баллем, Тамбурини, Маньяном, мной, Пит-ром и Режи и др. , в последнее время некоторыми из французских авторов, особенно Жане, Реймоном и др., выделяется из обычных форм неврастении под названием психастении. Со своей стороны в русской литературе еще в 1885 г. мною была подробно описана та же форма болезни под названием психопатии или психоневрастении.

Надо при этом иметь в виду, что под формой собственно неврастении понимаются проявления раздражительной слабости и общего подавления нервной системы. При этом с психической стороны обнаруживаются элементарные симптомы, отражающие общее понижение нервной деятельности в виде быстрой психической утомляемости, внутреннего беспокойства и тоски, излишней склонности к развитию аффектов, неустойчивостью настроения и т. п. К психастении же, resp. психоневрастении, относятся те болезненные состояния, при которых вышеуказанные физические проявления отступают на второй план и в первую голову выдвигаются совершенно специальные психические расстройства в виде различного рода навязчивых состояний, так называемых фобий и одержимости, в виде поразительного безволия, беспричинной тоски и страха, систематических тиков и т.  п. В этиологическом отношении также обе болезненные формы должны быть обособляемы друг от друга, так как первый невроз развивается обыкновенно у взрослых лиц от разнообразных случайных причин физического или нравственного характера, резко ослабляющих нервную систему. При этом имеется нередко и наследственное предрасположение, но оно большей частью незначительно и скрыто, тогда как психастения развивается обыкновенно у лиц, глубоко предрасположенных, приобретших дегенерацию от рождения или по наследству, причем черты ее обнаруживаются уже в сравнительно молодом возрасте.

Как бы то ни было, обе эти формы болезни и в особенности психоневрастения или психастения представляются не столько неврозами, сколько психозами и потому они в последнее время вполне по праву получают название психоневрозов.

Что касается эпилепсии, то мы должны иметь в виду, что, наряду с большими приступами, в которых обнаруживается временная полная утрата нервно-психической деятельности, следовательно, симптом, несомненно, психического характера, и вместе с тем тонические клонические судороги, представляющие симптом нервного характера, имеются обыкновенно и приступы малой или так называемой психической эпилепсии, при которой все явления протекают в так называемой психической сфере. Если мы затем примем во внимание существование особых изменений характера у эпилептиков, частое развитие психической слабости и временное появление психических расстройств в форме так называемых эпилептических психозов, то станет понятным, что мы здесь имеем дело с таким неврозом, при котором чисто нервные симптомы нередко уступают по своей силе и по значению симптомам психического характера.

Кроме того, нельзя не принять во внимание, что настоящий психоз, как и психоневроз, сближаются между собой не только потому, что симптомокомплекс тех и других представляет много общего между собой, но вместе с тем и потому, что общие психоневрозы дают основание к развитию так называемых переходных или смешанных форм. И в самом деле, неврастения, психастения, меланхолия, ипохондрия и даже истерия в начале своего развития имеют вообще так много общего между собой, что требуется нередко продолжительное наблюдение, чтобы окончательно остановиться па том или другом диагнозе.

Если мы затем углубимся в патогенез заболеваний, известных под названием психоневрозов или больших неврозов, то должны будем иметь в виду главным образом то или другое нарушение обмена, приводящее к изменению функций нервней системы вообще и мозговой коры в особенности. По крайней мере этот взгляд, основывающийся на исследованиях обмена веществ, в последнее время приобретает все более и более прав и по отношению к так называемой генуинной эпилепсии. Равным образом имеются ясные указания и па зависимость истерии и неврастении от нарушения в обмене веществ.

С другой стороны, многие из психических расстройств, особенно меланхолия, мания, острая аменция и некоторые другие, также в основе своей имеют нарушение в обмене веществ, в пользу чего по крайней мере могут быть приведены многие данные.

Итак, не может быть сомнения, что психические болезни и общие нервные, а в частности, черепно-мозговые болезни в патолого-биологическом смысле представляют собой если не одно целое, то во всяком случае трудно обособляемые друг от друга области патологии, вследствие чего они нередко и изучаются в курсе медицинских наук в одной клинике, разделенной на два отделения, из которых одно служит для психических, а другое для нервных больных.

Переводя на практический язык все вышесказанное, можно утверждать без риска впасть в преувеличение, что нельзя претендовать на основательное изучение психических болезней без знакомства с нервными болезнями и, с другой стороны, нельзя быть хорошим невропатологом, не будучи знакомым и с психическими болезненными состояниями.

Тем не менее практическая важность обособления психических больных от больных всех других категории и в том числе нервных приводит к необходимости выделения психических больных как от нервных, так и от иных соматических Сольных. В этом отношении мы должны сказать, что хотя и невозможно го многих случаях строго научное обособление психических болезненных состояний от нервных, но в практических видах все те случаи, где изменения психической сферы обнаруживаются в течение всего болезненного состояния и где они имеют преобладающее значение, можно признавать психическими болезнями, тогда как другие поражения нервной системы, в которых психические изменения играют меньшее значение по сравнению с нервными или представляются эпизодическими в течение болезненного состояния, могут и должны быть признаваемы нервными болезнями.

На том же основании и некоторые соматические заболевания, например, тифы и др., несмотря на частое обнаружение в течение болезни ясных симптомов со стороны нервно-психической сферы, не относятся к категории психических заболеваний.

Та тесная связь, которая существует между психическими и нервными болезнями, естественно, сближает психиатрию с остальной медициной, так как нервные болезни всегда стояли в тесной связи с другими медицинскими науками. Но не в меньшей, если еще не в большей мере психиатрию сближают с остальными медицинскими науками новейшие взгляды на происхождение многих психических болезней, как на результат самоотравления организма.

С этим вместе для огромного большинства психических заболеваний должно быть признано, что лежащее в основе их поражение мозговых функций не является первичным и самостоятельным, а обусловливается аутоинтоксикациями и действием токсических начал, поражающих весь вообще организм и в том числе нарушающих функции высших центров нервной системы и их сочетательных связей. Иначе говоря, дело не идет в этих случаях о первичном поражении собственно головного мозга, а о поражении всего организма; самые же психические болезни являются совокупностями функциональных расстройств или связанных с общими условиями жизнедеятельности организма и нарушением его отправлений в форме аутоинтоксикации того или другого рода, или связанных с влиянием общей инфекции и действием тех или других токсинов на мозг. В этих случаях изменения, происходящие в мозгу, могут быть рассматриваемы лишь как производные основного поражения организма, имеющего свою этиологию, свое развитие, течение и даже исход в той мере, в какой на него не оказывают влияния те или другие терапевтические мероприятия.

Если такие органы, как центральная нервная система, при этом поражаются в большей степени, чем другие части организма, то это может обусловливаться самой инфекцией или аутоинтоксикацией и избирательным ее свойством подобно другим ядам, обладающим этой особенностью, далее, — чрезвычайной нежностью самой ткани мозга, особыми функциональными и иными условиями, ставящим мозг при данных условных в положение locus minoris resistentiae, индивидуальными особенностями данного организма, приобретаемыми по наследству и условиями прошлой жизни и т. п.

При этом и те анатомические изменения в мозгу, которые открываются в такого рода случаях, лишь в известном числе являются непосредственными виновниками психических расстройств, чаще же они служат производными аутоинтоксикации, как и те психические расстройства, которые являются ее последствием. Дело идет в этом случае об изменении состава крови и развитии в ней химических продуктов и токсинов, которые, отравляя нервную ткань, с одной стороны, вызывают в ней расстройство функциональной деятельности, а с другой, действуя в течение известного времени в виде более или менее длительных влияний, вызывают изменения мозговой ткани.

В этих случаях последние нам не могут служить объяснением болезненных симптомов, как изменения мозговой ткани при введении в организм внешних, так называемых интеллектуальных ядов не объясняет нам тех функциональных расстройств нервно-психической сферы, которые ими обусловливаются. Дело в том, что интоксикации, как и аутоинтоксикации могут вызывать функциональные расстройства деятельности мозговых клеток, производя временные изменения в мозговом кровообращении и динамические изменения в питании клеток мозга без стойких структурных их изменений. Если впоследствии при хронических отравлениях в клетках и обнаруживаются уже более-стойкие структурные изменения, то они являются последствием продолжительного нарушения питания и отравления клеток и, следовательно, сами по себе как явления вторичные не могут быть принимаемы за основу функциональных расстройств психической сферы.

К этому следует добавить, что и изменения нервной ткани, производимые различными ядами, могут быть более или менее сходственными и даже одинаковыми, так как в сущности влияние ядов не столько действует непосредственно на протоплазму клетки, сколько на условия ее питания, нарушение которых и приводит к более или менее одинаковым изменениям структуры клетки, несмотря на различие действия ядов.

Само собой разумеется, что упомянутые структурные изменения мозговых клеток, обусловленные аутоинтоксикациями, не безразличны для нервно-психических отправлений, но мы большей частью не можем с определенностью указать их значение в общей картине заболевания, пока дело не идет о невознаградимой атрофии нервных клеток и волокон, сопровождающейся развитием слабоумия.

Все вышеизложенное приводит нас к выводу, что корни душевных болезней, если исключить сравнительно редкие случаи психических расстройств, обусловленных травматическими повреждениями черепа, лежат не в головном мозгу, а в нарушении жизнедеятельности организма, обусловленном теми или иными внутренними дефектами или внесенными извне общими болезнетворными началами, причем от всех других болезненных состояний они отличаются лишь тем, что в результате нарушенной жизнедеятельности организма выдвигается на первый план по резкости внешних проявлений функциональное или органическое нарушение деятельности мозга, приводящее к психическим расстройствам.

Только что изложенное сближает психические болезни с общими соматическими болезнями, так как здесь, как и в обыкновенных болезненных процессах, дело идет также об общих аутоинтоксикациях или интоксикациях организма, влиянию которых подвергаются по преимуществу высшие центры головного мозга, заведующие психическими отправлениями, тогда как сопутствующие им соматические расстройства оказываются крайне слабо выраженными и мало заметными.

Из вышеизложенного очевидно, что следует совершенно отказаться от анатомического принципа в объяснении разнообразных психических расстройств, наблюдаемых при душевных болезнях. Как бы тонки ни были современные методы исследования нервной ткани мозга, они в большинстве случаев открывают нам в сущности лишь результаты действия на мозг аутоинтоксикаций и интоксикаций, которые, отравляя нервную ткань, собственно и лежат в основе психических расстройств, а не те анатомические изменения, которые являются результатом их воздействия на мозг. Иначе говоря, основа душевных или психических болезней должна быть патолого-физиологическая, а не патологоанатомическая, причем последние если и играют роль в развитии психических расстройств, то лишь роль вторичного, а не первичного фактора. При этом, конечно, не умаляется и значение патологоанатомических изменений мозговой ткани, особенно в случаях, где как в органических психозах, они достигают крайне резкой степени своего развития и приводят к местным или разлитым разрушительным процессам, но тем не менее и в большинстве органических психозов патологоанатомические изменения мозговой ткани не составляют первичной основы патологического процесса, часто поражающего весь организм или по крайней мере коренящегося в поражении внечерепных органов.

Все вышесказанное должно существенным образом влиять, с одной стороны, на клиническое исследование и распознавание душевных болезней, с другой стороны, на их терапию.

Прежде всего необходимо отрешиться от того взгляда, что проявления психических болезней, как мы их наблюдаем в клинике, служат выражением анатомических изменений мозга, и, следовательно, нет основания доискиваться и анатомической основы в разделении психозов, несмотря на сделанные в этом отношении попытки со стороны известных психиатров.

Сами по себе психические расстройства или симптомы в виде психического возбуждения, угнетения и безразличия, в виде иллюзий и галлюцинаций, в виде нарушений в закреплении и оживлении следов, в виде расстройств сочетательной деятельности, ненормальных влечений и т. п. еще не говорят нам о сущности данного заболевания, как и другие симптоматические состояния из области внутренних болезней, например, водянка, желтуха, кашель и т п., не говорят нам о сущности того болезненного процесса, который лежит в их основе. Поэтому в симптоматическом отношении в известные периоды могут представлять внешнее сходство совершенно различные душевные болезни, а потому для правильной оценки психического расстройства ничуть не достаточно довольствоваться только наблюдением одних симптомов душевной болезни и выдвигать их как основу для диагностики душевных болезней, как это делается многими еще и по сие время.

Напротив того, только наблюдение всей совокупности симптомов, как психических, так и физических, та или другая смесь этих симптомов, их сочетание и течение, а равно и исследование всего организма с физической стороны и, между прочим, в отношении его наследственного и, в частности, семейного расположения, в отношении его возраста и телесного и умственного развития, в отношении присутствующих в организме отклонений или его индивидуальных особенностей, в отношении ранее перенесенных физических и психических болезней, а также бывших ранее излишеств того или иного рода или иных отягчающих моментов дают тот материал, при сопоставлении которого мы получаем возможность правильно оценивать данное психическое заболевание.

Если при этом остается невыясненным для нас действительный источник развития болезненного психического состояния, то во всяком случае, приняв во внимание все вышеуказанные данные, мы характеризуем всю совокупность условий и внешних особенностей данного болезненного состояния, причем можем быть уверены, что при совпадении этих условий в другом организме и при общем сходстве внешних проявлений психоза мы встретимся с одинаковым по существу психическим заболеванием, хотя бы его внешние проявления в зависимости от тех или других случайных моментов и представляли некоторые своеобразные особенности и отличия.

Что касается терапевтического вмешательства при психозах, то необходимо помнить, что все наши мероприятия, направленные к успокоению болезненных симптомов, к устранению бессонницы, отказа от пищи и т. п., суть лишь симптоматические средства, которые могут облегчать течение болезни, но не искоренять самую болезнь. Для последней цели необходимо все внимание направить на самую основу болезни и, где это возможно, попытаться ее устранить. Если же основа болезни остается скрытой или неустранимой, то необходимо позаботиться по крайней мере о лучшем питании и об улучшении обмена веществ находящимися в нашем распоряжении средствами, об исправном содержании желудочно-кишечного канала и т. п., чтобы дать больному организму самому лучше справиться с теми нарушениями в обмене веществ и с аутоинтоксикацией, которые лежат в основе данного психического заболевания.

Само собой разумеется, что правильное нозологическое выяснение душевных болезней должно соответственным образом влиять и на индивидуальную и общественную профилактику подобного рода психических расстройств, так как последняя возможна только с распознаванием или по крайней мере предугадыванием истинной причины заболевания.

Равным образом и предсказание относительно дальнейшего течения и исхода душевной болезни стоит в прямой зависимости от правильного нозологического распознавания болезни, причем, однако, всякий раз должны быть приняты во внимание условия содержания и течения болезненного состояния. Дело в том, что каждая болезнь, предоставленная самой себе, должна иметь свое особое течение и исход. Те болезни, сущность которых находится во временном нарушении функций организма, состоящем в зависимости от каких-либо случайных внешних причин, обыкновенно заканчиваются по истечении известного времени полным выздоровлением и можно быть уверенным, что больному не грозит впредь новое заболевание, если, конечно, не повторятся те внешние причины, которые вызвали первоначальную болезнь; в других же случаях, где причины болезни коренятся в особых нарушениях обмена, связанных с периодически обостряющимся нарушением функционирования тех или других органов, мы имеем поразительную склонность болезни к возвратам, вследствие чего больному, освободившемуся от одного из приступов болезни, судьба грозит в будущем новыми и новыми болезненными приступами той или иной длительности.

В других случаях болезненное состояние, имеющее в своей основе неустранимое нарушение обмена и настоящую аутоинтоксикацию, коренящуюся не в случайных внешних причинах, а во внутренних условиях организма, роковым образом затягивается на более долгое время и заканчивается более или менее глубоким слабоумием. Наконец, в известном ряде случаев мы имеем дело с такой основой болезни, которая, будучи в корне неустранимой, постепенно все более и более подтачивает умственные и физические силы больного, причем болезнь, принимал прогрессирующее течение, закапчивается не только более или менее полным психическим распадом, но и летально.

Все эти различия в ходе и развитии душевных болезней стоят в прямой связи с истинной основой болезненного процесса к с условиями возникновения и дальнейшего развития, а не с внешними проявлениями отдельных симптомов, а потому и в профилактическом отношении должно играть большое значение распознавание истинной природы заболевания, а не внешних только проявлений болезни.

НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ АЛИМЕНТАРНО-АВИТАМИНОЗНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ / МЯСИЩЕВ В.Н.

МЯСИЩЕВ В.Н.

Нервно-психические заболевания военного времени.- Л.: Медгиз, 1945.- С. 3–13.

За время блокады Ленинграда накопился клинический опыт, фиксация которого, помимо общественно-исторической и психологической значимости, представляет многосторонний, практический и теоретический, медицинский интерес.

В отношении нервно-психических расстройств опыт показывает, что огромная часть лиц, болевших алиментарной дистрофией и даже погибших от нее, не имела нервного заболевания или психоза в собственном смысле этого слова. Явственно обнаружилось также отсутствие параллелизма между степенью выраженности соматической картины дистрофии и нервно-психическими нарушениями. Отсюда можно сделать вывод, что нервные и душевные заболевания при истощении являются не столько его прямым следствием, сколько результатом условий, осложняющих или отягчающих истощение. К этим осложняющим факторам относятся следующие.

1. Сопутствующее соматическое заболевание, хроническое или острое, общее или поражающее какой-нибудь отдельный орган и влекущее за собой функциональную дезорганизацию или интоксикацию организма — заболевание сердца, желудочно-кишечного тракта, печени, почек и т.п.

2. Остаточные явления после перенесенных заболеваний мозга, нервной системы — латентные болезненные состояния (особенно связанные с энцефалитом или перенесенной травмой — травматическая энцефалопатия).

3. Предшествующая истощению неполноценность мозга типа невропатии или психопатии.

4. Психическая травма, перенапряжение или потрясение, которые, присоединяясь к истощению, влекут за собой психическую вспышку.

В связи с этим при решении вопроса о существовании так называемого психоза истощения нужно учитывать, что перечисленные осложняющие факторы обычно участвуют при его возникновении в том или ином сочетании. Вопрос о психозе истощения следует поэтому ставить не столько с точки зрения единственного этиологического фактора, сколько с точки зрения наличия при психозе, возникающем в условиях голодания, своеобразной картины. Само голодание имеет различное патогенетическое значение — фактора выявляющего (провоцирующего), отягчающего, обостряющего, предрасполагающего или причинного. Поэтому же патогенетические взаимоотношения здесь могут быть очень различны, требуют тщательного анализа и осторожности при пользовании терминами алиментарной нейродистрофии, психоза истощения и т.п., которыми у нас нередко злоупотребляли.

Для нервных и душевных заболеваний, протекавших на фоне истощения, характерна полипатогения, т.е. различные сочетания в патогенезе, наряду с истощением, других факторов, как инфекций, интоксикаций, травм — физических и психических. Необходимое для понимания природы нервных и душевных заболеваний при алиментарной дистрофии сравнительное исследование истощения с нервно-психическими нарушениями и без них позволяет установить существенные моменты уже в настоящее время. Современные данные показывают, что с точки зрения морфологической и биохимической алиментарная дистрофия связана прежде всего с количественным дефицитом пластических и энергетических веществ, в частности витаминов, и с развивающейся атрофией органов и тканей. Она связана также с качественным нарушением процессов обмена, нарушениями биохимических соотношений, образованием промежуточных продуктов синтеза и распада, оказывающих токсическое действие. При еще недостаточно полных данных нельзя все же объяснить психические расстройства при алиментарной дистрофии только как реакцию предрасположенного мозга на биологические изменения, свойственные вообще дистрофии, так как при них обнаруживается и своеобразное биохимическое состояние организма. Так, алиментарная дистрофия характеризуется снижением количества белков крови и нарушением соотношения альбуминов и глобулинов (Свешников, Рысс), истощение же, сопровождающееся психозом, обнаруживает в этом смысле более резкие изменения (Лукина и Пескер). Увеличение при дистрофии количества остаточного азота и крови (Вишняков), нарушение креатинового обмена с уменьшением количества креатинина (Лондон, Свешников) и креатинурией (Гошев) говорят о нарушениях в процессе расщепления белков с образованием промежуточных продуктов, могущих оказывать токсическое действие. Точно так же понижение количества сахара в крови является не только показателем снижения энергетических фондов организма при голодании, оно вызывает токсическое нарушение деятельности нервной системы в связи с гипогликемическими состояниями, роль которых надо учитывать и в патогенезе нервно-психических нарушений при дистрофии. При психозах истощения количество сахара в крови колеблется от 25 до 56 мг% (Пескер и Лукина) и оказывается значительно ниже, чем при простом алиментарном истощении, при котором оно колеблется между 70 и 90 мг% у 86% больных (по Вишнякову) или между 50 к 90 мг% (по Идельчик). Заслуживает внимания и вопрос о водном обмене. Как показывают исследования Брио, гидрофильность тканей повышена и при кахектических и при отечных состояниях. Характерна гипохлоремия при гиперхлорурии (Гошев). Отмечается резкое различие в соотношении кахектических и отечных форм при истощении с психическими расстройствами и без них. По данным нашей прозекторской (А.А. Валентинович), процентное отношение кахектических форм к отечным при неосложненной алиментарной дистрофии составляет 38%, при психозах у истощенных — 30,3%.

Алиментарное истощение характеризуется рядом особенностей клинической картины нервного и душевного страданий, ее возникновением в условиях истощения и исчезновением в условиях нормального питания. Это позволяет говорить не только о психозах истощения, но и о своеобразных синдромах при нервных заболеваниях дистрофического происхождения. При этом характерно, что нервные и психические симптомы выступают, как правило, совместно и дают основание говорить во всех случаях о нервно-психическом нарушении, хотя один компонент может выступать на первый план, а другой — быть слабо выраженным. Так, мы встречаем острые психозы с резким нарушением сознания, тогда как нервные симптомы сказываются незначительными рефлекторными нарушениями и нарушениями чувствительности по периферическому типу, которые устанавливаются в то время, когда больной становится доступным для исследования.

Характерно в связи с этим, что поражения нервной системы, связанные с алиментарно-авитаминозными нарушениями, отличаются полиморфизмом картины, объясняемым полипатогенией, и неравномерностью поражения вследствие различной стойкости или уязвимости отдельных органов, их систем и, главное, периферической, центральной, вегетативной и анимальной нервной системы.

В окончательном итоге нервно-психические нарушения определяются многоэтажной патогенной структурой, а в патогенезе их выступает в большей или меньшей степени роль нарушения разных звеньев, от элементарных биохимических до высших кортикально-психических.

Из преимущественно неврологических синдромов наиболее распространенными являются поражения периферической нервной системы невритического или полиневритического типа, возникающие, очевидно, в связи с недостатком витамина B1.

Характерную для алиментарной дистрофии форму нервных нарушений представляет также множественное одновременное поражение периферической и центральной нервной системы, которое определяется диагнозом поли-энцефало-миэло-радикуло-неврита. Другие типичные варианты характеризуются большим сходством с системными или очаговыми поражениями: одни воспроизводят неврологический синдром фуникулярного миелоза, другие трудно отличимы от рассеянного склероза, мозжечковых, экстрапирамидных или лобных нарушений.

В последних случаях на фоне истощения можно отметить более или менее выраженные симптомы авитаминоза РР — пеллагры. Во всех случаях роль истощения в патогенезе, эффект витаминной терапии и улучшения питания убедительно говорят за алиментарную природу заболевания, тогда как причина особенностей синдрома большей частью остается неясной.

Психопатологически прежде всего выделяются два типа синдромов. Первый тип скорее относится к препсихопатическим или пограничным состояниям и выражается психической гипотонией и гиподинамией с изменением характера и темперамента на фоне обострения пищевой потребности, вступающей в конфликт с другими потребностями и установками человека (см. ниже). Понижение психической активности и психического напряжения сказывается слабостью внимания, ослаблением памяти в форме затрудненного запоминания и воспроизведения, затруднением мыслительных процессов — осмышления, схватывания и комбинирования при сохраненном сознании.

Для второго типа — обычно более тяжелые степени психических нарушений — характерны расстройства сознания. Имеющиеся указания ряда авторов (Штифлер, Влaдычко, Бонгефер, Моленс) значительно расходятся в вопросе о характере психопатологических синдромов при психозах истощения. Современный опыт ленинградских врачей свидетельствует о большом разнообразии синдромов, встречаемых при этих состояниях. Однако для установления расстройств, связанных преимущественно с истощением, необходимо учесть наличие упомянутых выше осложняющих моментов и выделить нарушения, наиболее часто встречающиеся и сопровождающие относительно чистые формы истощения. Нужно также иметь в виду и отсутствие полного единогласия у авторов в понимании различных форм расстройств сознания. Некоторые из современных авторов склонны утверждать, что психозу истощения более свойствен определенный, именно делириозный синдром (Авербух и Хвиливицкая, Абрамович). На основании значительного числа наблюдений можно считать, что более часты делириозные, онейроидные и аментивные состояния и их комбинации. Аментивное состояние преобладает при расстройствах, сопровождаемых авитаминозами, особенно пеллагрой.

Третьей особенностью картины нервно-психических нарушений при истощении является их своеобразие и атипичность. Своеобразие так называемых полиневритов при алиментарно-авитаминозных нарушениях заключается в том, что моторные и рефлекторные нарушения в большей степени и вегетативные в меньшей степени отступают на второй план, а на первое место выступают расстройства чувствительности, психосенсорные нарушения, имеющие своеобразный и полиморфный характер.

Психозы истощения рассматриваются нередко как экзогенный тип реакции. Не касаясь принципиальной стороны этого вопроса, нужно, однако, признать, что правильнее говорить об экзогенных компонентах, так как полиморфность картины, ее зависимость от индивидуально слабых сторон организма, значительная роль эндотоксическо-психического факторов говорят против чистой экзогении.

Расстройства сознания, как правило, не выступают в типичном, чистом виде, нередко обнаруживаются в комбинации с другими, характеризуются часто невыраженностью, пароксизмальностью и ремиттирующим типом течения, обилием психосенсорных нарушений.

Как и нервные заболевания, психозы при алиментарно-авитаминозных нарушениях нередко обнаруживают сходство с другими психозами. Из них сходство с прогрессивным параличом (псевдопаралич), с шизофренией (псевдошизофрения) являются не случайными, а тесно связаны с внутренними особенностями алиментарно-авитаминозных нарушений, при которых заостряются предистрофические особенности личности (псевдошизофрения), а затруднение мышления налагает оттенок дементности (псевдопаралич). Отмеченное в некоторых случаях псевдодементно-пуэрильное поведение, возможно, представляет комбинацию органического нарушения со снижением интеллекта и аффективной психогенной реакции при дистрофической астении.

При психозах, не вызываемых, но сопровождаемых истощением (например при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и т.п.), мы встречаем особенности течения, не ограничивающегося лишь астенизацией, но отличающегося своеобразием симптомокомплексов. Сюда относятся, например, большая частота состояний маниакальной аменции или маниакального ступора, возможно, связанные с авитаминозной дистрофической гипотонией и гипокинезией.

Для понимания природы изменений в нервной системе при алиментарно-авитаминозных состояниях существенны некоторые специальные неврофизиологические и психофизиологические данные. Сюда относятся исследования изменения психомоторики в форме гиподинамии, астении, брадикинезии, нарушений координации движений и атаксии. Последние нарушения не зависят от расстройства кожной и суставно-мышечной чувствительности, так как не развиваются параллельно последним, и позволяют думать о наличии не только сенсорных, но и гностических компонентов нарушения двигательных актов.

Грубое нарушение двигательных функций выражается значительными сдвигами моторной хронаксии, в которой при понятной полиморфности можно установить два типа. Один из них — это расхождение величин хронаксии сгибателей и разгибателей (Белицкий). Наряду с этим недостаточно выясненным по его патофизиологической природе, но, по-видимому, характерным для алиментарной дистрофии изменением хронаксии, наблюдается и другой вариант, отмечавшийся и при болезненных состояниях иного происхождения, заключающийся в сближении хронаксии сгибателей и разгибателей.

Психосенсорные нарушения представляют также весьма выраженную и своеобразную картину. Они характеризуются в кожной чувствительности, по проведенным нами с Бровар исследованиям:

1) полиморфизмом в смысле сочетания периферических и центральных церебрально и вазомоторно-вегетативно обусловленных нарушений;

2) особым островковым или пятнистым распределением расстройств чувствительности, на фоне которого выступают дистальный, переднезадний и другие варианты;

3) наибольшей выраженностью расстройств чувствительности в местах авитаминозно-трофических нарушений и их связью с вегетативными симптомами;

4) наличием нарушений при выраженном полиневритическом характере расстройств чувствительности не только на конечностях, но также на лице (V нерв) и туловище;

5) выраженностью самых разнообразных парестезий по сравнению с расстройством тактильной и болевой чувствительности при наличии сенестопатий, с которыми, возможно, связываются и такие интегральные нарушения, как деперсонализация в разных формах;

6) изменением течения ощущений во времени, особенно в форме замедления чувствительности — брадиэстезии и изменения адаптации;

7) отставанием остроты чувствительности от разреженности чувствительных точек.

В зависимости от xaрактера авитаминоза обнаруживаются особенности расстройств чувствительности, причем для авитаминоза С на общем фоне алиментарного истощения характерными можно считать только нарушения температурной чувствительности, при авитаминозе Bтипичен дистально-полиневритический, при авитаминозе PP центральный тип нарушений.

Заслуживают внимания, далее, психо- и невровегетативные нарушения — сюда относятся изменения электрокожных показателей, в которых, согласно нашим исследованиям совместно с А.В. Бровар, обнаруживается значительная пестрота в величинах тыльного и ладонного сопротивлений, по-видимому, соответственно общему полиморфизму картины. Соотношения тыльного и ладонного сопротивлений приближаются к единице, что соответствует астеническому состоянию. Кривая кожных биотоков абсолютно ровная, что соответствует отсутствию внутренней активности, возбуждения, напряжения. В противоположность этому, психогальваническая реактивность обнаруживает у ряда больных тенденцию к повышению, свидетельствуя о повышении возбудимости или раздражительной слабости.

Естественно, возникает вопрос о том, какую роль в многообразной картине али ментарноавитаминозных нервнопсихических нарушений играют отдельные виды авитаминозов. На основании наших наблюдений можно считать, что авитаминоз С прямого действия не оказывает, но влияет через нарушение сосудов и кровоизлияния, вызывая периферические или центральные преимущественно нервные нарушения. С авитаминозом Bможно пока уверенно связывать лишь картину множественных периферических, преимущественно «полиневритических» нарушений. Наоборот, при пеллагрических нарушениях выступают центральные, рассеянные или более компактные очаговые симптомы.

Полиморфность и пестрота картины нервно-психических нарушений при алиментарной дистрофии не исключает вопроса о преимущественной роли некоторых областей центральной нервной системы в их развитии. Этот вопрос имеет не только теоретическое, но и практическое значение, так как направляет наше внимание на раннюю диагностику, профилактику развития тяжелых поражений и терапевтические мероприятия. Клинические, психофизиологические и биохимические данные позволяют считать этой центральной частью диэнцефалическую область и серые ядра основания головного мозга. С самого начала развития истощения возникает ряд симптомов, которые при их многообразии все же естественнее всего могут быть отнесены за счет нарушения функций, именно находящихся здесь центральных образований.

К первой группе симптомов относится прежде всего чувство голода, потребность в пище, вначале доминирующая над всей психической жизнью так же, как анорексия, большей частью в терминальных стадиях. Голод и «голодная» кровь являются раздражителем центров в стволовой части головного мозга, регулирующих витально-инстинктивные стороны деятельности организма. За счет этих же областей можно отнести снижение, вплоть до полной утраты, полового влечения и половой способности. Отсюда же возникает типичнейший симптом расстройства сна в форме бессонницы, затем сонливости.

Вторая группа симптомов связана с нарушением центральной вегетативной регуляции. Сюда относится нарушение диуреза в форме полиурии, никтурии, поллакиурии. Тесно связана с нарушением диуреза слабость мочевого пузыря (недостаточность сфинктера и неудержимо сильный императивный характер позывов). Полиурия сопровождается нередко полидипсией, которую следует отличать от увеличенного потребления жидкости, вызываемого компенсаторным стремлением наполнить пустой желудок жидкостью и согреться. Заметные нарушения вазомоторной динамики характеризуются, по нашим данным, чаще всего в ранней стадии, преимущественно изменением кровяного давления в форме некоторого понижения максимального и повышения минимального кровяного давления с уменьшением пульсового давления. Характерен спазм периферических сосудов с цианозом и заметным похолоданием дистальных частей тела. Глубокая адинамическая степень истощения характеризуется резким падением кровяного давления, максимального и минимального, и тахикардией. С сосудистыми нарушениями тесно связана гипотермия, тем более резко выраженная, чем тяжелее степень дистрофии.

В периоде последистрофического восстановления обнаруживались, как широко распространенное явление, гипертония и чрезмерная полнота, которые связаны, вероятно, также с нарушением диэнцефалической части мозга, регулирующей тонус сосудов и процессы обмена и деятельности эндокринных желез.

Третья группа симптомов относится к нарушению моторики, придающему паркинсоноподобный характер двигательным проявлениям больных; они имеют преимущественно оттенок экстрапирамидных нарушений. Более всего это относится к гипомимии, к брадикинезии, к олигокинезии и к своеобразной неловкости в движениях, которая не может быть во всех случаях объяснена расстройствами чувствительности. Эти расстройства выступают на фоне моторной адинамии и астении, связанных с общемозговой и, в частности, с кортикальной гипотонией.

Четвертая группа симптомов относится к характеру психических нарушений, которые сводятся, как говорилось, к двум основным формам и степеням: а) одна представляет симптомокомплекс нервно-психической гипотонии, связанной, возможно, с недостаточностью тонизирующего кору действия подкорковых центров; б) другая представляет, по-видимому, более глубокие поражения, психосенсорные нарушения, галлюцинации, аффективные нарушения расстройства сознания, в частности онейроидные (дистрофический ониризм), тесно связанные с расстройством механизма сна, которые по существующему пониманию также связаны с центральными диэнцефалическими образованиями. Ремиттирующий характер течения и полное восстановление также характерны для нарушений диэнцефалической регуляции.

Своеобразное сочетание при алиментарной дистрофии расстройств центрального и периферического характера позволяет сравнивать их в отношении локализации основного места поражения с такими формами, как корсаковский психоз, сочетающий центральное и периферическое поражения, в основе которого лежит нарушение диэнцефалической области (corpora mamillaria по Гамперу).

В дополнение к изложенному следует учесть, что в развитии кахексии поражению диэнцефалической области, как это видно на примерах гипофизарной кахексии, принадлежит особое место.

Многообразие картин алиментарной дистрофии определяется также разными степенями и стадиями болезненного состояния.

Легкая степень и начальная стадия может быть названа степенью голодной гипотонии, она характеризуется обострением чувства голода, ослаблением высших психических функций и их истощаемостью. В этой фазе высшие потребности (этические, эстетические и т.п.) вступают в борьбу с обостренной пищевой потребностью. При вполне сохраненном сознании поведение зависит от свойств преморбидной личности, главным образом от степени пищевой потребности, от темперамента, интеллектуально-волевых качеств и социально-этических установок (альтруизм или эгоизм, твердость принципиальных этических установок, мощность идейных интересов).

Чем более выражена у предистрофической личности пищевая потребность и аффективная возбудимость, как выражение возбудимого темперамента, чем слабее социально-этическая установка и интеллектуально-волевая регуляция, тем более поведение при алиментарной дистрофии деформируется, определяясь пищевой потребностью. Поэтому, наряду с картиной морального упадка, мы находим при алиментарной дистрофии подлинно человеческие черты стоической самоотверженности и подавления требований голодного желудка с отказом от пищи в пользу других. Во всех этих случаях личность не разрушается, обнаруживается лишь ослабление интеллектуально-волевого контроля. Выявление более примитивных сторон личности в ряде случаев является источником так называемого заострения ее преморбидных черт (Можайский, Опарина и Яковлева, Воробьева, Мнухин и Шнирман). В первой стадии обнаруживается также частичное заострение психореактивности. Особенность последней при дистрофии заключается в том, что здесь противопоставление психогенного и соматогенного затруднено. Психическая реактивность становится иной, выступая на фоне авитаминоза, соматического истощения и обусловленного им измененного состояния мозга. Психореактивные образования, концентрирующиеся вокруг пищевой потребности, сопровождаются снижением психореактивности — самозащитной и сексуальной, причем характерно, что лица, до того боявшиеся обстрелов, налетов и т.п., становились к ним безразличными. Обнаруживалось равнодушие ко всему, кроме пищи. Многие культурные регуляторы человеческого поведения при этом иногда утрачивали значение не только руководящих, но и значимых моментов. Подчинение влечению к пище самозащитной эмоции страха выражалось также в форме характерного реактивного симптома — страха голодной смерти, о чем мы говорили уже в другом месте. Психический голод перестает отражать физиологическую потребность организма в том смысле, что физиологическое насыщение не утоляет чувства голода. Эта неутолимость голода является показателем изменения мозга, его раздражения, исходящего от еще химически не восстановленного организма и вторичных психических голодных надстроек, которые реактивно гипертрофируются и не исчезают сразу, несмотря на достаточное количество пищи. Мы встречаемся с характерным заявлением больных о том, что, наевшись до отягчения, они все же хотят есть и жадно ищут пищи. Страх голодной смерти доводил в некоторых случаях больных до того, что они, отказываясь от удовлетворения голода и накопляя пищевые запасы, которые портились или поедались крысами, доводили себя до глубокого истощения.

Заслуживает упоминания в связи с сейчас сказанным, что хотя невротические состояния, связанные с другими травмами личного характера, в этой фазе резко отступали на задний план, однако в развитии дистрофических декомпенсаций и психозов у ряда больных выступает значение психической травмы и психотравматизирующих ситуаций, играющих роль последнего толчка, с которым уже не может справиться до того выносивший все неблагоприятные условия организм.

В более глубокой степени истощения картина и механизм поведения изменяются. Если в первой фазе конфликт личности с голодными импульсами представляет борьбу корково- и подкорково-обусловленных тенденций у сохраненной индивидуальности, то в более глубокой степени истощения под давлением подкорковых им пульсов тормозится высшая психическая деятельность, утрачиваются индивидуальные черты личности.

Высшие психические функции подчиняются обостренным подкорково-обусловленным элементарным влечениям. Личность «уплощается», интересы ее суживаются. Мышление нарушается в смысле глубины объема, последовательности, непрерывности, направляется узко в сторону добывания пищи. Обнаруживаются резкие пробелы внимания и памяти. Волевые акты утрачивают нормальную структуру: теряется волевой контроль, способность задержки, усилия, сознательная мотивация, выбор мотивов и средств действий, перспективность и целенаправленность поведения. Выступает импульсивный характер актов.

Дефекты памяти объясняются сочетанием расстройств внимания, мышления, сознания и первичного мнестического нарушения; они характеризуются крайне низкой ретенцией и репродукцией только что усвоенного материала («забывчивостью») и реже оскудением старого запаса знаний. Несомненно, что эти мнестически-репродуктивные нарушения зависят и от психической адинамии, но функцию памяти нельзя оторвать от ее психодинамической базы.

При второй степени истощения функциональная дезорганизация глубже, может быть в связи с тем, что здесь выступает уже не только дефицит питательных веществ, но и токсическое влияние нарушенного обмена. Интоксикация влечет за собой расстройство сознания и галлюцинации. На этой ступени больные уже не контролируют своего поведения. Соответственно этому на этой ступени прогрессивно понижается их вменяемость.

Здесь не место говорить о преступлениях, совершаемых под влиянием голода, но следует отметить, что характер правонарушений по содержанию и по способу выполнения при первой степени истощения, конечно, иной, чем при второй. Если в первом случае правонарушения совершаются обдуманно, с достаточными мерами предосторожности, имеют целью похищение пищевых запасов или их эквивалентов в виде вещей и денег, то при второй степени истощения и способ действия и содержание имеют патологический характер, с чертами импульсивности и дементности, свидетельствуя о значительном нарушении психики с утратой элементарных функций контроля поведения.

Третья глубокая степень истощения с адинамией характеризуется резкой слабостью, полной апатией, утратой потребности в пище, сонливостью, доходящей до сопора и коматозного состояния.

Через все степени и стадии дистрофии проходят два основных варианта — возбудимого и вялого. Хотя по мере нарастания истощения и слабости возбудимость падает, и в терминальной стадии эти различия утрачиваются, но вначале у одних выступает резко картина раздражительной слабости, у других — явления нарастающего апатического безразличия.

В разные периоды блокады мы обнаруживали различные соотношения клинических форм. В самой начальной фазе — в период воздушных налетов — мы встретились с некоторым увеличением числа реактивных состояний — невроза страха, реактивной депрессии, неврастении. В раннем преддистрофическом периоде блокады — в октябре и ноябре 1941 г. — появились и стали количественно нарастать жалобы на слабость, пониженную работоспособность, раздражительность или безразличие в связи с недоеданием, сопровождавшимся острым чувством голода.

В декабре 1941 г. — январе 1942 г. появилось значительное число больных с соматической картиной алиментарной дистрофии, у части которых развивалась картина нервно-психических расстройств в связи с истощением. В начале 1942 г. резко увеличилось число осложнений цингой. Несколько позже наблюдалось нарастание авитаминоза Bи А. К лету 1942 г. постепенно нарастали заболевания пеллагрой, сопровождавшиеся как нервными, так и психическими нарушениями. Еще позже возникла широкая волна гипертонии, которая бесспорно связана с алиментарно-авитаминозными нарушениями как следствие и в известной мере как фаза восстановления.

На картине нервно-психических нарушений сказывается влияние этих фаз. Пеллагра привносит элементы тревоги и депрессии, системных и очаговых поражений мозга. Возможно, на этом фоне в связи с расстройством сознания усиливаются тенденции бредового истолкования окружающего. Гипертонический фактор сказывается повышением аффективной лабильности и состояниями страха-тревоги. В большинстве случаев, однако, эти моменты, за исключением последнего, выступают на фоне нервно-психического истощения.

Как бы тяжелы ни были нервные и психические нарушения при дистрофии, прогноз болезненного состояния при наличии необходимых для лечения условий очень благоприятен. Можно поражаться тому, как быстро и как полно при надлежащих условиях восстанавливается здоровье больных. Вместе с тем понятно, что при отсутствии необходимых условий состояние ухудшается или в лучшем случае не изменяется. Темпы и степень восстановления при благоприятных условиях зависят от степени тяжести и длительности истощения. Большую роль играет возраст — молодой ускоряя, старый замедляя восстановление.

В прогнозе и терапии алиментарно-авитаминозных нарушений обращают на себя внимание два момента.

Во-первых, в предистрофическом состоянии организма играет известную роль наличие слабого звена — неполноценности органов, особенно таких, как желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистая система, почки. В этих случаях, наряду с общей терапией, ставится задача укрепления этих слабых звеньев.

Во-вторых, первостепенное место занимает недостаточно привлекавший внимание механизм порочного круга, создающий ряд терапевтических трудностей. Многочисленные примеры этого порочного круга мы имеем при истощении. Так, прежде всего истощение вызывает нарушение деятельности паренхиматозных органов, влекущее за собой, например, многочисленные симптомы интоксикации и нарушения сердечно-сосудистой деятельности; в свою очередь интоксикация и сердечно-сосудистые нарушения влекут за собой ухудшение работы всех органов. Нарушение деятельности мозга при истощении сказывается расстройством сна, последнее в свою очередь усиливает истощение. То же можно сказать об астеническом состоянии возбуждения, которое влечет за собой истощение. Основным патогенным звеном является, как говорилось, нарушение диэнцефалической части мозга, отражающееся на всей вегетативно-обменно-трофической системе, а отсюда на состоянии внутренних органов и гормональных функций, которые в свою очередь заряжают и возбуждают диэнцефалические вегетативные центры. В то же время нарушения диэнцефалической области влияют на функции коры головного мозга, на всю психическую деятельность, изменение которой в сторону возбуждения или угнетения отражается на деятельности всех систем. Терапевтическая задача заключается в разрыве звеньев патологического круга. В этом отношении нет надобности повторять общеизвестные положения об основной роли первоисточника — питания, в том числе витаминами. В смысле режима, учитывая основную задачу сбережения сил, естественно, первоочередное значение имеют тепло и покой, как физический, так и психический.

Опыт терапии при нервно-психических заболеваниях, связанных с алиментарной дистрофией, позволяет выдвинуть и ряд более частных положений.

Как показывает опыт, при витаминотерапии можно получить прекрасный результат от малых доз, которые значительно ниже, чем принятые в зарубежной практике. Так, мы, давая больным в день не больше 0,05 никотиновой кислоты, получали в значительном числе случаев прекрасные результаты. Наилучшие результаты получаются при комбинации витаминов, чего естественно было ожидать, учитывая, что истощение сопровождалось почти во всех случаях полиавитаминозами.

Весьма важным моментом в лечебном режиме явилась дозированная работа, к которой больные, по возможности, широко привлекались по мере восстановления их сил и способности к более напряженному умственному и физическому труду.

Помимо специфического лечения, необходимо указать на действие ряда лекарственных веществ, роль которых все же выходит за рамки симптоматического эффекта.

Основные эффекты, достижения которых приходится добиваться, это — трофический, сердечно-сосудистый, преимущественно инотропный, сосудорасширяющий и невротонический, сочетающий усиливающее и успокаивающее действие. Под этим углом зрения планомерно использован многосторонний эффект действия отдельных лекарств и их комбинаций. Укажем на глюкозу с ее трофическим, антитоксическим, антигипогликемическим действием; сернокислую магнезию с антитоксическим, седативным, сосудорасширяющим действием; хлористый кальций с тонизирующим вегетативную нервную систему, сосудорасширяющим и уплотняющим мембраны действием; кофеин, как сердечное, тонизирующее и сосудорасширяющее; фенамин, как нейростимулирующее и вазопрессорное средство. На примере фенамина нужно указать на ограничения и противопоказания к применению этих средств, а также на роль комбинации лекарственных средств. Вазопрессорный эффект ограничивает применение фенамина состояниями гипотонии. Вместе с тем, возникает необходимость его сочетаний с понижающими кровяное давление и седативными средствами, например сернокислой магнезией или папаверином и т.п. Учитывая возбуждающее действие фенамина в условиях истощенного организма при нарушенном сне, необходимо применять его в малых дозах, в фазе продвинувшегося восстановления при вялом состоянии с удовлетворительным соматическим состоянием, а при плохом сне полезной оказывается комбинация утреннего приема фенамина с вечерним приемом снотворного.

Защитная функция сна особенно важна при истощении. В связи с этим существенное значение имеет применение снотворных в борьбе с упорной бессонницей. При этом нельзя не отметить особо благоприятного эффекта амиталнатрия (барбамила), действующего даже тогда, когда другие снотворные оказываются неэффективными.

Большой материал, собранный в Ленинграде, позволяет широко охватить все многообразие нарушений нервно-психической деятельности и ставит вместе с тем ряд ряд дальнейших вопросов для исследования. Необходимо подчеркнуть значение некоторых из них.

Первый круг вопросов относится к дальнейшему выяснению патофизиологических и биохимических, в частности витаминных условий, которые отличают алиментарное истощение, сопровождающееся выраженными нервно-психическими изменениями, от нервно-психически не осложненных алиментарно-авитаминозных нарушений.

Второй круг вопросов относится к выяснению индивидуальных особенностей организма, связанных с вариациями нервных и психических нарушений при дистрофии, поскольку, как указано выше, на состоянии больных отражаются предшествующие и сопутствующие болезненные изменения и дополнительные патогенетические факторы.

В третий круг вопросов, особо трудный, но, может быть, и решающий, входит профилактика и терапия указанных состояний в отношении влияния нервно-психических факторов на алиментарно-дистрофические состояния; в смысле установления роли индивидуальных особенностей усвоения, расходования и синтеза в организме таких основных веществ, как белки, жиры, углеводы, витамины. Хотя последняя проблема далеко выходит за пределы невро-психиатрии, но материалы последней все же должны быть привлечены к освещению указанной основной проблемы. Последним вопросом является степень полноты восстановления невро-психики после алиментарно-авитаминозных нарушений. Если первичный анализ восстановления дает благоприятные результаты, возникает вопрос о более тщательном и углубленном качественном изучении этих результатов на основе более длительного и более специального их катамнестического прослеживания.

В заключение нужно сказать, что если для блокированного Ленинграда и для населения областей Союза, бывших временно захваченными и опустошенными нашими врагами, описанные формы отошли в прошлое, то отдаленные последствия голода, истощения и авитаминозов до сего времени являются все же еще актуальной проблемой. Естественно, что борьба с этими последствиями фашистского зверства идет прежде всего по линии восстановления питания населения, однако вопросы невро-психиатрической диагностики, терапии и профилактики представляются немаловажными, и опыт Ленинграда должен быть своевременно передан всем работникам невро-психиатрии Советского Союза.

Источник информации: Александровский Ю.А. Пограничная психиатрия. М.: РЛС-2006. — 1280 c.
Справочник издан Группой компаний РЛС®

ПОГРАНИЧНЫЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА В СИБИРСКОМ РЕГИОНЕ (онтогенетические аспекты) — Мероприятия

ПОГРАНИЧНЫЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА В СИБИРСКОМ РЕГИОНЕ (онтогенетические аспекты)

Место проведения: НовокузнецкДата мероприятия: 02-04-2013 — 03-04-2013Подача тезисов до: 20-12-2012


NB! Программа


NB! Информационное письмо №2


Уважаемые коллеги!


Приглашаем Вас принять участие в работе межрегиональной научно-практической конференции «ПОГРАНИЧНЫЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА В СИБИРСКОМ РЕГИОНЕ (онтогенетические аспекты)», посвящённой 75-летию Новокузнецкой клинической психиатрической больницы  и 85-летию Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей. Конференция состоится в  Новокузнецке 2-3 апреля 2013 г. на базе ГБОУ ДПО НГИУВ (пр. Строителей, 5).


Цель планируемой конференции. Обмен научными достижениями и практическим опытом по актуальным проблемам пограничных нервно-психических расстройств в Сибирском регионе.   


Основные темы конференции


  1. Организационные аспекты оказания психиатрической и психотерапевтической помощи при  пограничных нервно-психических расстройствах

  2. Клинико-диагностические аспекты пограничных нервно-психических расстройств

  3. Вопросы терапии

  4. Превенция и реабилитация  пограничных нервно-психических расстройств

  5. Совершенствование методов профилактики


Организатор конференции


  1. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

  2. ГБУЗ КО «НОВОКУЗНЕЦКАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ  ПСИХИАТРИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА»

  3. ГБОУ ДПО «НОВОКУЗНЕЦКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ» Минздравсоцразвития России

  4. ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ АДМИНИСТРАЦИИ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ


 


Президент конференции – Семке Валентин Яковлевич, академик РАМН, профессор, заслуженный деятель науки РФ, директор ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.


 


Проживание участников конференции в гостиницах г. Новокузнецка.


 


Материалы конференции будут опубликованы в сборнике «ПОГРАНИЧНЫЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА В СИБИРСКОМ РЕГИОНЕ (онтогенетические аспекты)».


Редакционная коллегия сборника принимает тезисы по указанной тематике конференции с регистрационной картой участника до 20 декабря 2012 г. по e-mail: [email protected]


 


Публикация тезисов бесплатно.


 


По вопросам, связанным с конференцией,  просим обращаться в оргкомитет:


— Отдел координации научных исследований, к.м.н. Степанова Людмила Александровна,


тел. (382-2) 724-397; E-mail: [email protected]


— Зав. кафедрой психиатрии, психотерапии и наркологии ГБОУ ДПО НГИУВ, д.м.н.,


профессор Салмина-Хвостова Ольга Ивановна, тел. (3843) 45-56-01


— Главный врач ГБУЗ КО НКПБ к.м.н., Завьялова Наталья Евгеньевна, тел. (3843) 45-56-01


 

Вложения:

Новокузнецк.ИП-2.doc (66.00 kb.)
Novokuznetsk-program.doc (63.50 kb.)

Тэги:

психиатрия (154) психотерапия (137) пограничные нервно-психические расстройства (1)

Исследование выявило нервные расстройства у трети переболевших COVID-19

https://ria.ru/20210407/koronavirus-1727119066.html

Исследование выявило нервные расстройства у трети переболевших COVID-19

Исследование выявило нервные расстройства у трети переболевших COVID-19 — РИА Новости, 07.04.2021

Исследование выявило нервные расстройства у трети переболевших COVID-19

Каждый третий переболевший коронавирусом страдает от нервного или психического расстройства спустя шесть месяцев после заражения, говорится в исследовании… РИА Новости, 07.04.2021

2021-04-07T04:15

2021-04-07T04:15

2021-04-07T11:58

распространение коронавируса

в мире

москва

коронавирус covid-19

коронавирус в россии

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/02/08/1596575640_0:0:3009:1694_1920x0_80_0_0_fd38bfefbde4facfe0cae5f6057edcd1.jpg

МОСКВА, 7 апр — РИА Новости. Каждый третий переболевший коронавирусом страдает от нервного или психического расстройства спустя шесть месяцев после заражения, говорится в исследовании британских и американских ученых, опубликованном в научном журнале Lancet Psychiatry.Ученые проводили исследование на 236 тысячах пациентах. Они проверяли наличие у переболевших COVID-19 последствий в виде 14 различных нервных или психических расстройств спустя шесть месяцев после того, как у человека впервые был диагностирован коронавирус.Исследование показало, что у людей, переболевших COVID-19, чаще возникали нарушения мозговой деятельности, чем у тех, кто переболел гриппом или иными респираторными заболеваниями.Наиболее распространенными были тревожное расстройство (у 17% переболевших) и аффективное расстройство (14%). Другие диагнозы фиксировались реже: ишемический инсульт — у двух процентов, расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ, — у 6,5 процента, бессонница — у пяти процентов, деменция — у 0,7 процента. Однако эти показатели были выше у тех, кто сложнее перенес COVID-19 и проходил лечение в реанимации. В целом для 13 процентов исследованных диагнозы, связанные с психическими или нервными расстройствами, ставились впервые.»Наши данные предоставляют важные доказательства, указывающие на масштаб и характер помощи, которая может потребоваться (пациентам. — Прим. ред.). Полученные данные также подчеркивают необходимость усиленного неврологического наблюдения за пациентами, которые были госпитализированы в реанимацию или имели энцефалопатию (невоспалительное заболевание головного мозга. — Прим. ред.) во время заболевания COVID-19″, — отмечается в исследовании.

https://ria.ru/20210405/koronavirus-1604287446.html

москва

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/02/08/1596575640_112:0:2843:2048_1920x0_80_0_0_5e2b3c1dc61906845ca27bc0926e3fd2.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

в мире, москва, коронавирус covid-19, коронавирус в россии

МОСКВА, 7 апр — РИА Новости. Каждый третий переболевший коронавирусом страдает от нервного или психического расстройства спустя шесть месяцев после заражения, говорится в исследовании британских и американских ученых, опубликованном в научном журнале Lancet Psychiatry.Ученые проводили исследование на 236 тысячах пациентах. Они проверяли наличие у переболевших COVID-19 последствий в виде 14 различных нервных или психических расстройств спустя шесть месяцев после того, как у человека впервые был диагностирован коронавирус.5 апреля 2021, 14:13Распространение коронавирусаКардиолог рассказал о последствиях коронавируса

Исследование показало, что у людей, переболевших COVID-19, чаще возникали нарушения мозговой деятельности, чем у тех, кто переболел гриппом или иными респираторными заболеваниями.

«Среди 236 379 пациентов, у которых был диагностирован COVID-19, высчитанная распространенность диагнозов неврологических или психиатрических заболеваний в последующие шесть месяцев составила 33,62 процента», — говорится в публикации.

Наиболее распространенными были тревожное расстройство (у 17% переболевших) и аффективное расстройство (14%). Другие диагнозы фиксировались реже: ишемический инсульт — у двух процентов, расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ, — у 6,5 процента, бессонница — у пяти процентов, деменция — у 0,7 процента. Однако эти показатели были выше у тех, кто сложнее перенес COVID-19 и проходил лечение в реанимации. В целом для 13 процентов исследованных диагнозы, связанные с психическими или нервными расстройствами, ставились впервые.

«Наши данные предоставляют важные доказательства, указывающие на масштаб и характер помощи, которая может потребоваться (пациентам. — Прим. ред.). Полученные данные также подчеркивают необходимость усиленного неврологического наблюдения за пациентами, которые были госпитализированы в реанимацию или имели энцефалопатию (невоспалительное заболевание головного мозга. — Прим. ред.) во время заболевания COVID-19», — отмечается в исследовании.

Нервно-психические расстройства на морском судне

ПСИХОГИГИЕНА И ПСИХОПРОФИЛАКТИКА

Психогигиена и психопрофилактика являются частью общей социальной гигиены и профилактики.

Общеизвестные гигиенические мероприятия, признанные содействовать укреплению здоровья человека и повышению его выносливости, положительно влияют и на психическое здоровье.
В связи со сложностью и многомерностью причин возникновения психических расстройств (влияние «внутренних» и «внеш¬них» факторов, изменения реактивности и сопротивляемости организма человека) мероприятия по их предупреждению должны носить комплексный характер.
Психопрофилактика является важной составной частью морально-психологической подготовки и включает в себя мероприятия, направленные на сохранение и укрепление нервно-психического здоровья моряков, создание оптимальных условий их деятельности.

Психогигиена и психопрофилактика должны динамически из¬меняться в зависимости от конкретных нужд и потребностей индивидуума и особенностей решаемых задач. Психогигиенические и психопрофилактические мероприятия должны носить как общий, так и индивидуальный характер.

К мероприятиям общего характера можно отнести:

повседневное неукоснительное выполнение уставов и наставлений,предусматривающих такую организацию службы, которая обеспечивает, несмотря на напряженную работу, нормальные условия труда, отдыха, развлечений, быта и питания;

систематическое проведение массовых физкультурно-спортивных мероприятий;

изучение командным составом вопросов психологии взаимоотношений, управления и руководства;

систематическое проведение санитарно-просветительной работы в форме бесед, лекций, вечеров вопросов и ответов, выступлений по радиовещанию, в стенной печати и т.д., с освещением вопросов из области психогигиены, психопрофилактики и психоневрологии;

раннее и активное выявление лиц, неустойчивых в нервно-психическом отношении (неуживчивых, замкнутых и с другими особенностями характера), а также лиц с плохой адаптацией к условиям плавания, о которых необходимо ставить в известность медицинских работников;

умелое чередование работы и отдыха, которое позволило бы избежать конфликтов на службе и в быту;

чуткое в быстрое реагирование на жалобы и просьбы подчиненных; недопущение предвзятого и грубого отношения старших к младшим, а также поспешных выводов при решении дисциплинарных вопросов;

улучшение качества воспитательной работы с целью установления дружеских взаимоотношений в коллективе, искоренения вредных привычек;

информирование экипажа о положении дел, ходе выполнения плана и т.д. для пресечения нежелательных слухов, если в рейсе возникают те или иные трудности; внимательное отношение к психологическому климату в коллективе.

 

К мероприятиям индивидуального характера относятся:

изучение индивидуальных особенностей моряков;

изучение условий, в которых живут моряки, их наклонностей, особенностей и запросов с целью предотвращения конфликтных ситуаций.

 

Специальный подход необходим к лицам, недавно работающим на флоте, плохо адаптирующимся к условиям плавания, отягощенным сложными семейными отношениями и др.
Морякам, работающим на флоте первый год, приходится вырабатывать новые привычки, новые реакции, поэтому они нуждаются в максимуме такта со стороны всего коллектива. Не ослабляя требований, их необходимо скорее ознакомить с особенностями работы и быта (жизни), нормами поведения.
Большую помощь в этом отношении могут оказать опытные моряки. Молодым людям необходимо дать установку на максимальное развитие их умственных и физических сил, а не на фиксацию внимания на своем здоровье.
Причем необходимо иметь в виду, что субъективные ощущения (жалобы на раздражительность, общую слабость, одышку, сердцебиение и др.) вполне реальны.

Однако это не заболевания как таковые, а естественная реакция организма на новые условия жизни. Игнорировать жалобы нельзя, ибо это отрицательно сказывается на моральном состоянии человека — он замыкается, «уходит в себя».

Особую чуткость необходимо проявлять к морякам, у которых возникают тяжелые переживания из-за опасения распада семьи, потери близкого человека и др. В некоторых случаях правильнее отпустить моряка на берег для разрешения сложных ситуаций.

К лицам с психоэмоциональной неустойчивостью необходим более осторожный подход в связи с тем, что они могут нуждаться прежде всего в мерах медицинского, а не воспитательного характера. Здесь может оказаться полезным привлечение врача к разбору конфликтов.

Наконец, с известной осторожностью следует относиться к лицам, у которых отсутствуют какие-либо интересы, цели и др. У таких лиц повышен риск неожиданных социально-психологических реакций.
Заканчивая описание рекомендаций по проведению психогигиенических и психопрофилактических мероприятий, необходимо отметить следующее. Нарушение уставных требований и принципа индивидуального подхода, недостаточность педагогического такта способствуют развитию нервно-психических нарушений, особенно у лиц, психически неустойчивых или ослабленных.

Эффективность психопрофилактики зависит от правильного понимания природы личности человека, развивающейся в тесной взаимосвязи с условиями жизни и воспитания. Формирование и изменение личностных свойств во многом зависят от окружающей среды.
Грамотное проведение психогигиенических и психопрофилактических мероприятий в условиях плавания способствует предупреждению эксцессов, профилактике нервно-психических заболеваний и быстрейшему выздоровлению заболевших.

Система профилактики нервных заболеваний должна базироваться на четких принципах и организации, конкретном плане проведения, а также на контроле за его выполнением. Мероприятия по психопрофилактике — это не опекунство, а правильно планируемые и своевременно проводимые мероприятия, направленные на укрепление нервно-психического здоровья и снижение заболеваемости плавсостава.
Планирование мероприятий должно вестись с учетом возрастных категорий (молодой, средний, предпенсионный возраст), а также профессий (судоводители, механики, обслуживающий персонал и др.).

Предупреждение нервных расстройств не является чисто медицинской проблемой. Эта большая и серьезная работа требует совместных усилий командного состава и медицинской службы.

Глава 29. ПОГРАНИЧНЫЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА. Психология

Глава 29. ПОГРАНИЧНЫЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

§ 29.1. ПРЕДБОЛЕЗНЕННОЕ СОСТОЯНИЕ

Понятие «пограничные нервно-психические расстройства» в его широком смысле включает описанные в предыдущей главе психопатии (расстройства личности по международной классификации болезней МКБ-10). Определенным основанием для их выделения является относительная устойчивость психического склада личности, стабильность ее психологических свойств.

В данной главе приводится характеристика тех временных состояний нарушения психофизиологической и социально-психологической адаптации, которые развиваются на фоне нормально сформированных механизмов психической деятельности, т. е. у психически здоровых людей. Причиной расстройств при этом является воздействие на человека каких-либо факторов внешней среды, ослабляющих механизмы социально-психологической адаптации личности. Здесь же приводится краткое описание наиболее частых проявлений начальных стадий некоторых видов психических заболеваний.

Концепция предболезненного состояния («предболезни») оформилась как результат многолетних дискуссий, касающихся уточнения понятий «здоровье» и «болезнь», «патология» и «норма», их соотношения. Понятие «предболезненное состояние» на уровне психического в определенной мере призвано обобщить, интегрировать не только в диагностическом, но прежде всего в прогностическом плане сущность тех состояний, которые описываются под различными названиями типа «кризисное состояние», «дезадаптация», «психическая напряженность», «дистресс», «состояние повышенного риска» и т. д. Необходимость выделения и систематизации этих состояний стала очевидной в связи с целым рядом обстоятельств. Одним из таких обстоятельств является все более широкое взаимодействие психологов и психиатров – специалистов по пограничным нервно-психическим расстройствам в решении многих вопросов профотбора, освидетельствования абитуриентов специальных учебных заведений, контроля за психическим здоровьем разных групп специалистов, различных психолого-психиатрических экспертиз. Во многих подобных случаях использование строгого дихотомического определения состояния психического здоровья по принципу «здоров-болен» не удовлетворяет требованиям практики.


Нередко возникает необходимость выделять те или иные группы обследуемых, которые нуждаются либо во временном снижении профессиональной нагрузки, либо в применении специальных психопрофилактических мероприятий. В то же время психическое состояние этих обследуемых не дает оснований определять его как болезненное, если иметь в виду определенную нозологическую форму (невроз, реактивное состояние и т. д.).

В качестве основы классификации предболезненных состояний предлагаются различные показатели. Одним из таких показателей может служить выраженность определенных симптомов (легкие, умеренно выраженные симптомы и т. д.). В других случаях оценивается степень адаптации («удовлетворительная адаптация», «напряжение механизмов адаптации», «их перенапряжение», «недостаточная или неудовлетворительная адаптация», «срыв адаптации»). При массовых обследованиях в психопрофилактических целях и для определения прогноза рекомендуется следующая градация оценок (Б. С. Фролов):

1. Здоров. Нет и не было признаков патологии психических функций. Имеются данные о хорошем гармоничном их развитии.

2. Практически здоров. Имеются отдельные легкие симптомы нарушения или слабости каких-либо психических функций (или сторон личности). Сюда относятся и лица с односторонним хорошим развитием одних функций при недостаточном развитии других.

3. Неблагоприятные прогностические признаки. Определяются отчетливые предпосылки к появлению патологии или ее признаков, но при этом сохранена способность выполнять служебные обязанности. Сюда относятся состояния, объединяемые понятием «нервно-психическая неустойчивость».

4. Болен. Имеются нарушения психики, достаточные для формулирования нозологического диагноза. По состоянию психики не способен выполнять служебные обязанности, но может полностью руководить своими поступками, вести свои дела.

5. Болен. По состоянию психики нарушена способность не только выполнять служебные обязанности, но и вести свои дела. Представляет опасность для себя и окружающих. Показана экстренная госпитализация.

Подобная схема, естественно, не решает многих вопросов, связанных с квалификацией предболезненного состояния, однако имеет вполне определенное практическое значение. В теоретическом плане она помогает преодолеть противоречия, возникающие при обсуждении вопросов о границе между нормой и патологией.

§ 29.2. ПРЕНЕВРОТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ. НЕВРОТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Одним из вариантов предболезненного состояния, проявляющегося на нервно-психическом уровне, является преневротическое состояние. Предметное содержание этого понятия в настоящее время не имеет строгого определения, поэтому на первый план при его рассмотрении выдвигается его концептуальная значимость. Известно, что статистические показатели частоты заболеваемости неврозами чрезвычайно разнообразны. Среди причин, обусловливающих большой разброс этих данных, доминирующее значение имеют такие, как доступность квалифицированной психоневрологической помощи широким слоям населения («чем больше врачей – тем больше неврозов») и теоретическая ориентация мышления специалиста по пограничным нервно-психическим расстройствам, соотношение в этом мышлении тенденций нозо– и нормоцентризма. Главный вопрос, подлежащий решению в этой ситуации, в несколько заостренном виде мог бы быть сформулированным в таком виде: с чего начинается невроз? Какая совокупность признаков изменения нервно-психических функций (в количественном и качественном отношении) необходима и достаточна для того, чтобы констатировать переход состояния человека в новое качество – из состояния нормы в болезнь?

Одним из важнейших условий решения этого вопроса в каждом случае является необходимость оценки того или иного феномена (показателя состояния нервно-психических функций, симптома) в его конкретной связи с деятельностью. Если чрезмерное утомление, астенизация, определенные вегетативно-сосудистые сдвиги наблюдаются у человека вследствие напряженной, достаточно продолжительной работы, а после отдыха проходят, то это норма. Те же изменения, возникшие вне зависимости от указанных факторов, – признак отклонения от нормы. Таким образом, любой феномен, относящийся к характеристике нервно-психического состояния, необходимо рассматривать в динамике, в связи с деятельностью, с характером взаимодействия человека со средой. Показателем продвижения состояния человека по шкале от здоровья к болезни, иными словами, показателем выраженности преневротического состояния является учащение и углубление тех сдвигов, каждый из которых, взятый в отдельности, не может быть однозначно отнесен к здоровью или болезни. Их специфичность, т. е. качественная принадлежность либо к состоянию здоровья, либо к состоянию болезни, может определяться только на более высоком уровне обобщения – при их комплексной оценке и их соотнесении к функционированию человека как целостной системы.

Подтверждением продуктивности концепции предболезни на нервно-психическом уровне служат хорошо известные в практике диагностики и коррекции пограничных расстройств так называемые невротические реакции. Исследователи, описывающие эти реакции, как правило, воздерживаются от того, чтобы определенно относить их либо к проявлениям нормальной реактивности нервно-психической сферы человека, либо к болезненным срывам ее функционирования. Развитие таких реакций обычно связано с воздействием острой психотравмирующей ситуации. Как содержательная, так и динамическая характеристика невротических реакций может быть весьма разнообразной. Общим признаком является их относительная кратковременность, исчисляемая обычно часами и сутками. В одних случаях в содержании невротической реакции преобладают субъективные переживания вплоть до выраженной депрессии, состояний тревоги, страха с явлениями навязчивости. Особенно существенна роль субъективных переживаний в формировании реакции в подростковом и юношеском возрасте. В других случаях на первый план выходят внешние проявления – астено-вегетативные нарушения, эмоционально-экспрессивные проявления, особенно при реакциях истерического типа. У личностей с чертами акцентуации возбудимого или эпилептоидного типа превалируют вспышки гнева, злобности.

Невротические реакции могут быть редкими, единичными, однако при неблагоприятных обстоятельствах, при воздействии на человека ослабляющих его адаптивные возможности факторов реакции могут учащаться, становиться систематическими, усложняться и углубляться по содержанию. Естественно, что при этом появляется все больше оснований определять состояние нервно-психической сферы как предболезненное, преневротическое.

Прогностическая значимость той или иной невротической реакции определяется не столько ее продолжительностью и глубиной расстройств, сколько общей динамикой нервно-психического состояния. Реакция может остаться эпизодом, развившимся у здорового человека и при нормализации состояния не оставившим никаких последствий. В другом случае реакция такого же характера и той же продолжительности может наблюдаться у лица, уже находящегося в болезненном, невротическом состоянии, при этом она вписывается в клинику невроза как его составная часть. Общее соотношение рассматриваемых состояний можно представить в виде некоторой цепи из следующих звеньев:


невротическая реакция единичная = невротические реакции учащающиеся и усложняющиеся = преневротическое состояние = клинически оформленный невроз = повторяющиеся пролонгированные невротические состояния = невротическое развитие личности («нажитая психопатия»).

Указанную взаимосвязь этих состояний не следует понимать так, что она отражает реальную последовательность развития болезненных расстройств у конкретного человека. Болезненные нарушения могут начаться с любого из указанных звеньев, минуя предыдущие, в то же время, и это следует особо подчеркнуть, при благоприятных обстоятельствах, при разрешении психотравмирующей ситуации, при нормализации соматического состояния чаще наблюдается обратное развитие нервно-психических нарушений, нормализация состояния. Это относится не только к неврозу, который даже при затяжном течении является излечимым заболеванием по определению. Нормализации и обратному развитию поддаются даже те сравнительно устойчивые личностные свойства, которые стали результатом перестройки структуры личности в процессе ее невротического развития.

§ 29.3. НАЧАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Уровень социально-психологической компетентности любого современного специалиста, работающего с людьми, должен включать некоторые сведения о наиболее частых начальных проявлениях психической патологии. Актуальность такой постановки вопроса заключается не только и даже не столько в необходимости раннего (в интересах больного) распознавания начинающегося заболевания, а в том, что при медленном, постепенном развитии болезни ее начальные проявления могут быть не столь демонстративны, чтобы можно было сразу заподозрить психическое заболевание, но в то же время эти проявления, главным образом изменения поведения и характера, могут в течение длительного времени вносить серьезный диссонанс в психологический климат производственной группы, семьи, коллектива.

Ниже приводится описание некоторых наиболее часто встречающихся изменений нервно-психической деятельности, которые с той или иной степенью вероятности могут рассматриваться как начальные проявления симптома и синдрома психической патологии.

Астенический (стенос – сила) синдром является универсальной неспецифической реакцией человека на воздействие самых разнообразных факторов, ослабляющих организм и снижающих адаптивные возможности нервно-психической сферы. Такими факторами могут быть соматические заболевания, чрезмерные физические и нервно-психические перегрузки, разнообразные острые и хронические интоксикации, психические и физические (в первую очередь черепно-мозговые) травмы. Астения является фоном для развития любого невроза, в одних случаях составляя основную часть его симптоматики (неврастения), в других случаях (истерический невроз, невроз навязчивости) будучи в значительной мере заслоненной более демонстративными проявлениями соответствующего невроза.

Основные проявления астении – повышенная утомляемость, раздражительность как следствие снижения порога чувствительности практически всех анализаторов, как экстрацептивных, так и интрацептивных. Это проявляется в непереносимости громких звуков, яркого света. Отмечаются трудность в сосредоточении внимания, нарушения сна, вегетативные нарушения, сердцебиение, головные боли.

Прогностическая оценка астенической симптоматики, как правило, благоприятна. При устранении причин, вызвавших ее, астения проходит, хотя темпы ее купирования могут быть различны. Предпосылкой правильного прогноза должно быть установление причины развития астении, зависимости ее течения от воздействия данного фактора.

Продолжительная или рецидивирующая астеническая симптоматика обязывает провести тщательное соматическое и клинико-психологическое обследование пациента. Если такое обследование не позволяет выявить причину астенического состояния, а отдых и лечение неэффективны, нельзя исключить возможность постепенного начала тяжелого психического заболевания, его так называемого неврозоподобного дебюта.

В ряде случаев одним из ранних признаков развивающейся мозговой патологии могут быть проявления психоорганического синдрома. В структуру этого синдрома входят в той или иной степени выраженное, чаще умеренное, снижение интеллекта и памяти, а также чрезвычайная эмоциональная лобильность («недержание эмоций»), т. е. невозможность сдержать ни слезы радости, даже по незначительному поводу, ни вспышки гнева. Именно патологическая возбудимость, взрывчатость эмоциональной сферы могут стать поводом для обращения за помощью. Однако в качестве признака нервно-психической патологии чрезмерную эмоциональную возбудимость следует рассматривать только в том случае, если она обнаружилась у человека, ранее этим не отличавшегося. Психоорганический синдром наблюдается при различных диффузных и очаговых поражениях головного мозга, т. е. при сосудистых поражениях – атеросклерозе, аневризмах, опухолях головного мозга.

Исключительно важными в диагностическом и прогностическом плане следует считать заметные изменения характера, если они наблюдаются у человека, в этом отношении уже вполне сложившегося, а также если они происходят в течение сравнительно короткого периода, измеряемого обычно несколькими месяцами. Психологически не ожидаемые от данного человека, не вытекающие из прежнего жизненного опыта личности и из ее взаимодействия с окружающей средой поступки, необъяснимое, неожиданное с точки зрения близких изменение круга интересов и привязанностей – такие характеристики поведения человека следует рассматривать как явления, в высшей мере настораживающие, как возможные признаки очень серьезной психической патологии. При этом следует иметь в виду, что каждый из отдельно взятых поступков, поведенческих актов может не выходить за пределы допустимых норм, может даже относиться к социально поощряемым. Речь идет об изменении общей поведенческой линии данной личности – как в стратегическом, так и в тактическом отношении. Разумеется, подобная обобщающая оценка может быть вынесена только после тщательного исследования процесса развития и формирования личности.

К числу нередких, имеющих определенную социальную значимость особенностей психической деятельности, которые, как правило, не достигают психотического уровня и могут быть отнесены к пограничным, относятся состояния, характеризующиеся паранойяльными изменениями мышления и некоторых других сфер.


Паранойяльные состояния (паранойя) известны давно, однако их нозологическая принадлежность определяется неоднозначно. В ряде случаев их относят к паранойяльным реакциям, существует достаточно оснований говорить о паранойяльной психопатии или паранойяльном развитии личности. Несомненно также существование паранойяльной симптоматики как начального этапа шизофренического процесса.

Выраженность паранойяльных изменений психики может варьировать в широких пределах. На начальных этапах отмечается определенная ригидность мышления, бескомпромиссность суждений и оценок различных фактов, обостренное чувство справедливости, правдоискательства, гиперсоциальность. В дальнейшем развивается склонность к образованию систематизированных сверхценных идей (сверхценными идеями в психопатологии называются мысли, суждения, умозаключения, которые формально адекватно отражают какую-то частную ситуацию, основываются на отдельных реальных фактах, однако субъективно-эмоциональная значимость этих фактов и частностей становится чрезмерно преувеличенной, в актуальном поле сознания они занимают болезненно доминирующее место). Борьба за реализацию подобных идей, за утверждение «правды» и «справедливости», понимаемых в ограниченном контексте, без учета всей противоречивой действительности, становится основным содержанием жизнедеятельности данного человека. «Патологические спорщики», «сутяги», «кверулянты», т. е. постоянные жалобщики – такие определения давно закрепились за лицами подобного поведения в литературе по пограничным состояниям и психопатологии. Содержание указанных сверхценных идей может быть самым различным – «изобретательство», реформаторство на разных уровнях вплоть до макросоциального, ревность, ипохондрическая настроенность с убежденностью в наличии неизлечимой болезни и т. д. Мощная аффективная окраска сверхценных идей, непоколебимая убежденность в своей правоте обеспечивают устойчивый эмоциональный фон самодовольства, горделивости, демонстрации превосходства над собеседником. Характерна неиссякаемая стеничность, обострение памяти на все события, связанные с борьбой за реализацию своих идей.

«Год в напряжении»: коронавирус спровоцировал рост психических расстройств у россиян | Статьи

Пандемия спровоцировала рост психических расстройств у пациентов. По словам психиатров, ими страдают как перенесшие коронавирус, так и те, кто пережил психотравму — например, потерю работы или смерть близкого человека. В разных регионах страны число обращений к специалистам увеличилось от 10 до 30%. Кто подвержен подобным последствиям и как уберечь себя в стрессовой ситуации — в материале «Известий».

Тревожные и депрессивные расстройства

Во время пандемии коронавируса в России увеличилось число граждан с психическими расстройствами. В разных регионах страны прирост составил от 10 до 30% процентов. Лидером по количеству обращений к психиатрам стал Санкт-Петербург — там оно увеличилось на треть, рассказала руководитель отделения лечения пограничных расстройств и психотерапии Центра имени Бехтерева Минздрава РФ Татьяна Караваева.

По словам врача, в начале пандемии в городе резко выросло число пациентов с тревожными расстройствами, «ставшими реакцией на изменение ситуации и поток негативной информации». А позднее, во время второй волны, начали преобладать уже депрессивные расстройства, связанные с осознанием происходящего.

— Если речь идет о психологической, а не психиатрической помощи, то здесь цифры еще выше. Потому что у людей была необходимость эмоциональной поддержки, снятия напряжения, семейные проблем, — сказала Караваева.

Похожие данные приводят и московские эксперты. Число обращений к психологам в прошлом году увеличилось на 28%, отметили в столичном департаменте труда и социальной защиты. По данным ведомства, в период с 1 марта по 31 декабря на телефон неотложной психологической помощи поступило более 71 тыс. звонков.

Большая часть жалоб оказалась связана со стрессовыми и депрессивными состояниями, переживаниями о здоровье, зависимостями, конфликтами в семье, обидами и проблемами одиночества. Чаще всего о помощи просили женщины (74,9%).

— Кроме того, в 2020 году Московская служба психологической помощи населению запустила чат DON’T PANIC. За год туда поступило более 23 тыс. обращений, — рассказали «Известиям» в пресс-службе департамента.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Дмитрий Коротаев

Информационная пандемия

По словам главного внештатного психиатра московского депздрава Георгия Костюка, первая волна коронавируса прошла с минимальными издержками для психического здоровья людей. Тогда пандемия носила скорее информационно-инфекционный характер — новостей о заболевании было столько, что у многих возникало ощущение неопределенности и беспокойства.

— Больницы работали, всем оказывалась необходимая помощь, врачи выходили к пациентам на дом. Всё это компенсировало информационную неразбериху, и уже в мае мы отмечали снижение уровня популяционной тревожности, — сказал Костюк «Известиям».

Рост тревожных расстройств у людей был отмечен уже во вторую волну, которая оказалась более затяжной и тяжелой. Несмотря на менее строгую самоизоляцию, из-за длительно сохраняющегося риска заболеть и большого числа заразившихся среди знакомых у них постепенно начала снижаться антистрессовая устойчивость.

— Стали поступать пациенты с тревожными и невротическими расстройствами, когнитивными нарушениями, нарушениями сна. Многие жаловались на частые ночные и ранние пробуждения с ощущением утренней разбитости, — отметил психиатр.

Одной из причин возникающего психологического дискомфорта у людей стала длительная самоизоляция, сокращение общения и взаимодействия. Особенно сложно оказалось тем, кто живет в одиночестве, особенно пенсионерам, не владеющим средствами электронной коммуникации.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Константин Кокошкин

В свою очередь психиатр Надежда Соловьева в беседе с «Известиями» рассказала о росте числа пациентов во время пандемии, начавшемся еще в марте и так и не пошедшем на спад. «Обычно он замедляется летом и во время новогодних праздников. В прошлом году люди шли непрерывным потоком», — сказала она.

По ее словам, к последствиям коронавируса психиатры относят расстройства, в основе развития которых лежат как психосоциальные (например, потеря работы, близкого человека или смерть соседей по палате), так и биологические причины. Так, многие пациенты, переболевшие в легкой и среднетяжелой форме, сталкиваются с головными болями, слабостью, раздражительностью, сниженным настроением и нарушениями сна. Им назначаются препараты, воздействующие на сосудистую систему.

Есть и другая категория, которая перенесла тяжелую форму и находилась на ИВЛ. Такие люди обычно помнят только момент, когда им стало плохо, и не понимают, что было дальше. У них могут возникать провалы в памяти, замещения и проблемы с восприятием, вплоть до бредовых идей. Например, человек считает, что он ослабел и не может вернуться к прежней жизни и работе, потому что ему «что-то подсыпали», — рассказала врач.

По приведенной ею статистике, с последствиями пандемии коронавируса для психического здоровья сталкивается около 25% россиян, из них у 10% заболевание переходит в хроническую форму. «Задача врачей — максимально снизить эти показатели. Пациентам, в свою очередь, следует не заниматься самолечением и обращаться за помощью», — отметила Соловьева.

Как пояснила психиатр, у большинства людей ухудшение происходит в несколько этапов: сначала возникает острая реакция на стресс, сопровождающаяся тревогой, нарушениями сна и зацикленностью на негативных мыслях. Далее симптомы «стабилизируются» и обретают навязчивую форму. А это уже может привести к развитию тревожных или депрессивных расстройств.

— Большинство обращается, когда у них, к примеру, уже начинается клиническая депрессия и они понимают, что не справляются самостоятельно, — отметила собеседница «Известий».

Она добавила, что у некоторых пациентов, переболевших коронавирусом, развивается посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), которое раньше связывали с войнами или катастрофами. Сегодня же считается, что к болезни может привести любой сильный стресс. По словам психиатра, такое расстройство может проявиться спустя большое количество время, потому говорить о масштабах проблемы пока рано.

Фото: Global Look Press/SVEN SIMON/Frank Hoermann

Проблемы переболевших

На ухудшение психологического и психического состояния после коронавируса жалуются и сами пациенты. Многие из них делятся своими проблемами в Сети, например, паблике «Нетипичный коронавирус (постковид)» в Facebook. В своих постах пользователи говорят о бессоннице, депрессивных состояниях и неуправляемых страхах.

«Туман в голове, бредовые сны, постоянно кажется, что ты сходишь с ума», «Выжатость. Депрессия. Желаний ноль. День прошел, и слава богу», «Болела дважды. Получила панические атаки, тревогу и тахикардию», — писали они.

Одна из переболевших, Анна, рассказала, что во время болезни постоянно боролась с мыслями о самоубийстве. «Я лежала и плакала каждый день, по трое суток не могла избавиться от панических атак, давления, аритмии. Обезвоженный организм, измученный мыслями о смерти и тяжелой болезни, превращается в овощ. Если бы не мои родные, муж, психиатр и невролог, меня бы уже не было», — призналась она.

Другая, Айгуль, рассказала о нехватке воздуха и «боли в каждом нерве». «Думала, не выкарабкаюсь. Пошла к психотерапевту, она назначила лечение. Появились силы работать, негативные мысли ушли. Как будто 30 лет сбросила», — написала женщина.

Как объяснил «Известиям» доктор биологических наук, профессор кафедры психологии Воронежского филиала Московского гуманитарно-экономического университета Юрий Щербатых, коронавирус действительно негативно влияет на психику человека. Во-первых, он поражает кровеносные сосуды мозга, что неблагоприятно сказывается на его работе, а во-вторых, может проникать из поврежденных сосудов в клетки органа, например, в мозжечок, двигательную кору и в гиппокамп.

Фото: ТАСС/ZUMA Wire/Sachelle Babbar

— С учетом того, что последний отдел мозга отвечает за память, становятся понятны когнитивные нарушения, наблюдаемые после ковида, — отметил эксперт.

По словам Щербатых, за год пандемии медицина накопила множество наблюдений за пациентами, перенесшими болезнь, но страдающими от ее последствий. Чаще всего среди них встречались пониженное настроение (подавленность, чувство безнадежности, уныние, меланхолия, недостаток положительных эмоций), тревожность (беспокойство за будущее, страх, неуверенность в завтрашнем дне) и когнитивные расстройства. Многие люди отмечали расстройства памяти, внимания и мышления, сложности концентрации, спутанность мыслей, что затрудняло их жизнь и полноценный возврат к профессиональной деятельности, рассказал собеседник «Известий».

Комплексная реабилитация

По мнению Щербатых, людям, столкнувшимся с тяжелыми последствиями коронавируса, требуется полноценная комплексная реабилитация с участием психолога или психотерапевта.

— Многие пациенты с постковидом занимаются самолечением, перебором лекарств и поиском «волшебной таблетки». Но для меня, почти 40 лет занимающегося психофизиологией, очевидна неразрывная связь мозга и психики. Если сознание человека заполнено тревогой и страхом за свое здоровье, в нем формируется так называемая «негативная доминанта Ухтомского» — застойный очаг возбуждения, который нарушает работу нервной системы по управлению внутренними органами. А это уже основа для психосоматических нарушений, — сказал он.

По этой причине, считает эксперт, врачи и психологи должны работать в тесном контакте: первые будут восстанавливать нарушенные процессы жизнедеятельности пациента, а вторые — помогать ему справиться с негативными эмоциями и внушать веру в выздоровление.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Сергей Коньков

— Раз вирус поражает различные системы органов человека, то и справиться с ним может только коллектив специалистов. Например, после того, как человек обращается в клинику, к нему прикрепляется врач-координатор, который в случае необходимости привлекает узких специалистов из той сферы, которая особенно беспокоит пациента. Ведь у одних людей вирус поражает дыхательную систему, у других — пищеварительную, у третьих — кожу и волосы. Соответственно, к лечению постковида будет подключаться пульмонолог, гастроэнтеролог или дерматолог, а при наличии выраженных психологических проблем — психолог или психотерапевт. При этом я не утверждаю, что психолог нужен всем «постковидникам», но от 30 до 50% таких пациентов нуждаются в психологической поддержке в процессе лечения, — уверен Юрий Щербатых.

Эксперт рассказал, что в настоящий момент сам участвует в разработке такой программы с врачами и уже опробовал на себе некоторые элементы — например, методы саморегуляции, включая аутогенную тренировку. Последняя методика помогла ему справиться с коронавирусом, при котором у него было диагностировано 45% поражения легких.

Впрочем, обращаться за помощью следует не только переболевшим и не только во время реабилитации. В стрессовой ситуации следует быть внимательней к своему организму и в случае необходимости не откладывать визит к специалисту. «Поддержка не будет лишней, если вам сложно справиться с тревогой, нарушился сон, аппетит, появилось или усилилось ощущение непроходящей разбитости», — отметил главный внештатный психиатр московского депздрава Георгий Костюк.

Генетика нервно-психических расстройств

Brain Neurosci Adv. Январь-декабрь 2018 г .; 2: 2398212818799271.

Центр нейропсихиатрической генетики и геномики MRC и Отделение психологической медицины и клинических нейронаук, Медицинский факультет, Кардиффский университет, Кардифф, Великобритания

Майкл К. О’Донован и Николас Дж. Брей, Центр нейропсихиатрической генетики MRC и Геномика и Отделение психологической медицины и клинических неврологии, Медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания.Электронная почта: [email protected]; [email protected]Эта статья цитируется другими статьями в PMC.

Abstract

Психоневрологические расстройства — это сложные состояния с плохо определенными нейробиологическими основами. В последние годы были достигнуты значительные успехи в нашем понимании генетической архитектуры этих состояний и вовлеченных генетических локусов. В этой обзорной статье описываются исторические попытки идентифицировать гены предрасположенности к нейропсихиатрическим расстройствам, недавние успехи в рамках общегеномных ассоциативных исследований, анализа вариаций числа копий и секвенирования экзома, а также то, как эти идеи могут помочь нейробиологическим исследованиям этих состояний.

Ключевые слова: Психиатрическое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, генетический, связь, ассоциация, GWAS, CNV, секвенирование экзома, анализ путей

Введение

Нейропсихиатрические расстройства, такие как шизофрения ( SZ), биполярное расстройство (BD), большое депрессивное расстройство (MDD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) — общие, но очень изнурительные состояния.Хотя можно предположить, что они отражают изменения в функции мозга, они не характеризуются явной невропатологией, а лежащие в основе биологические механизмы в значительной степени неизвестны. Однако ясно, что большинство психоневрологических расстройств наследуются, по крайней мере, в умеренной степени, и долгое время надеялись, что идентификация генов восприимчивости предоставит столь необходимое понимание их молекулярной этиологии, что может привести к более эффективным методам лечения. За последнее десятилетие технологические разработки в области анализа генома в сочетании с большими размерами выборки привели к значительному прогрессу в нашем понимании генетической архитектуры основных психоневрологических расстройств и вовлеченных генетических локусов.В этой статье будут описаны исторические попытки идентифицировать гены восприимчивости к этим состояниям, недавние успехи в этой области, будущие направления и то, как эти достижения могут использоваться в исследованиях нейробиологии.

Наследственность нервно-психических расстройств

Уже более ста лет известно, что психические заболевания могут передаваться по наследству. Степень, в которой это связано с генетическими факторами, а не с семейной средой, можно изучить с помощью исследований близнецов, в которых сравнивается степень общих черт между монозиготными или однояйцевыми близнецами (которые имеют всю свою генетическую изменчивость) и дизиготными близнецами ( которые в среднем разделяют половину своей генетической изменчивости).Поскольку предполагается, что экологические эффекты в значительной степени одинаковы для монозиготных и дизиготных близнецов, различие в соответствии признаков между двумя типами близнецов может быть использовано для оценки «наследственности» признака; то есть доля вариативности признаков (или предрасположенности к заболеванию), обусловленная генетическими факторами. Исследования близнецов убедительно показали, что большинство нервно-психических расстройств имеют существенный генетический компонент: наследственность для SZ, BD и ADHD составляет примерно 75–80% (McGuffin et al., 2003; Ритвельд и др., 2003; Sullivan et al., 2003), в то время как наследуемость MDD ниже, но нетривиальна и составляет ~ 40% (Sullivan et al., 2000). Эти надежно воспроизводимые наблюдения обеспечивают прочную эмпирическую основу для исследований, направленных на выявление генетических вариантов, связанных с риском этих заболеваний.

Исследования генетической связи

Одной из первых стратегий определения локусов генетического риска психических расстройств была генетическая связь. Исследования сцепления обычно проводятся в больших семьях, в которых затронуты несколько человек, и основываются на том факте, что генетические маркеры, находящиеся в пределах нескольких миллионов нуклеотидных оснований аллеля болезни, как правило, наследуются вместе с ним.Совместная сегрегация заболевания и конкретного маркерного аллеля в семье, таким образом, затрагивает хромосомную область, в которой маркер расположен в данном состоянии. Исследования сцепления лучше всего подходят для менделевских болезней, когда один или несколько генетических локусов оказывают сильное влияние на риск, имея заметный успех в локализации гена болезни Хантингтона (Gilliam et al., 1987; The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993 ) и те, которые вызывают ранние формы болезни Альцгеймера (Goate et al., 1991; Шеррингтон и др., 1995). Однако, несмотря на значительные усилия в течение нескольких десятилетий, исследования сцепления не позволили надежно идентифицировать локусы риска для общих психоневрологических расстройств, указывая на то, что генетический вклад в эти состояния не соответствует относительно простым моногенным или олигогенным моделям.

Классические цитогенетические подходы

Другой ранней стратегией изучения генетических причин психоневрологических расстройств был поиск основных хромосомных аномалий у пораженных людей.Такие цитогенетические аномалии присутствуют примерно в 7% случаев аутизма (Xu et al., 2004), но нечасты при психоневрологических расстройствах с менее очевидной основой развития. Возможно, наиболее примечательным открытием в отношении последнего является сбалансированная транслокация t (1; 11) (q42; q14), разрушающая ген DISC1 , который совпадает с множественными психиатрическими фенотипами (включая SZ, BD и MDD) в большая шотландская семья (Millar et al., 2000; St Clair et al., 1990). Однако, хотя открытие DISC1 вызвало огромное количество исследований в области нейробиологии, нет убедительных доказательств, подтверждающих, что DISC1 является геном риска психоневрологических заболеваний за пределами первоначального семейства.

Исследования ассоциации генов-кандидатов

Третий основной путь к идентификации генов риска основан на ассоциации; здесь цель состоит в том, чтобы идентифицировать варианты восприимчивости, которые сами по себе недостаточны, чтобы вызвать расстройство, и которые, следовательно, ускользают от обнаружения путем сцепления. Наиболее распространенным дизайном является исследование «случай – контроль», в котором частота отдельных вариантов ДНК сравнивается между людьми с этим заболеванием и без него. Игнорирование технических ошибок и плохого дизайна исследования, значительные различия в распределении аллелей или генотипов случай-контроль предполагают либо прямое влияние ассоциированного аллеля на восприимчивость к заболеванию (например,г. путем изменения аминокислотной последовательности или экспрессии гена) или корреляции в популяции между таким аллелем риска и исследуемым вариантом (явление, известное как «неравновесие по сцеплению»). Технологические ограничения означали, что ранние исследования обязательно были сосредоточены на ограниченном количестве вариантов в генах-кандидатах, которые были отобраны на основе их известных биологических ролей (например, гены, участвующие в функции дофамина в качестве кандидатов на SZ). В литературе существуют многочисленные сообщения об ассоциации генов-кандидатов, но ни один из них не является достаточно воспроизводимым, чтобы считаться надежным.Оглядываясь назад, это отсутствие согласованности может быть легко объяснено небольшим влиянием на восприимчивость, которое, как теперь известно, типизирует аллели общего риска, низкой вероятностью того, что любой выбранный аллель-кандидат является истинным аллелем риска, и небольшими размерами выборки.

Исследования ассоциаций в масштабе всего генома

Развитие массивов генотипов в начале 2000-х годов позволило одновременно генотипировать 100 000 вариантов ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и делать это дешево для большого числа людей. .В то же время более глубокие знания о паттернах неравновесия по сцеплению в геноме человека позволили вывести (или « приписать ») генотипы в миллионах других SNP, тем самым уловив большую часть общих вариаций ДНК (т.е. вариантов с популяционными частотами аллелей). > 5%) в геноме каждого человека. Таким образом стало возможным проводить полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) нервно-психических расстройств. Масштаб охвата и возможность тестирования больших размеров выборки эффективно устраняет основные ограничения подходов к генам-кандидатам (предвзятость к существующим гипотезам, низкая вероятность выбора аллеля истинного риска из миллионов, присутствующих в геноме, низкая статистическая мощность от малых размеры выборки) и, таким образом, позволяют всесторонние и беспристрастные оценки генома, которые могут дать новое понимание биологии.

Теперь ясно, что варианты ДНК, которые распространены в общей популяции индивидуально, дают лишь небольшое увеличение риска психоневрологических расстройств (отношение шансов ассоциированных вариантов обычно <1,1). Следовательно, требуются очень большие размеры выборки, чтобы обнаруживать их на пороге значимости, который контролирует тестирование миллионов вариантов ДНК (на основе 1 миллиона независимых тестов в комплексном GWAS общепринятым порогом «общегеномной значимости» является P <5 × 10 -8 ).Однако по мере роста размеров выборки GWAS оказался чрезвычайно мощным инструментом для определения этих общих генетических факторов риска сложных заболеваний. Прогресс в психиатрической генетике ускорился благодаря совместным международным усилиям, в частности Консорциуму психиатрической геномики (PGC). На сегодняшний день наибольший успех был достигнут для SZ, где историческое исследование с участием 36 989 случаев и 113 075 контролей выявило 108 независимых локусов риска, имеющих общегеномное значение (Schizophrenia Working Group Консорциума психиатрической геномики, 2014).Эти локусы риска SZ с высокой степенью достоверности включают в себя предыдущие гены-кандидаты, участвующие в функции глутамата ( GRIN2A, GRM3, GRIA1 и SRR ) и дофамина ( DRD2 ), а также участвующие в передаче сигналов кальциевого канала ( CACNA1 C, CACNB2). и CACNA1 L ) и другие новые биологические процессы в этиологии заболевания. Совсем недавно метаанализ с участием дополнительных 11 260 случаев SZ и 24 542 контрольных группы выявил еще 50 локусов риска для SZ с общегеномной значимостью (Pardiñas et al., 2018). Более того, как показывают недавние исследования MDD (44 идентифицированных локуса риска; Wray et al., 2018), BD (30 идентифицированных локусов риска; Stahl et al., 2018) и ADHD (16 идентифицированных локусов риска; Demontis et al., 2017 ) рабочие группы PGC показывают, что GWAS также начинают добиваться значительных успехов в лечении других основных психоневрологических состояний.

Следует отметить, что, хотя GWAS идентифицирует локусы генетического риска, обычно требуются дополнительные функциональные исследования для уверенной идентификации генов восприимчивости в них.Подавляющее большинство вариантов общего риска нейропсихиатрических расстройств, по-видимому, не изменяют кодирующую белок последовательность генов и, следовательно, могут изменять регуляторные области генома (например, сайты связывания для факторов транскрипции), которые могут составлять несколько сотен килобаз ( kb) от генов, которые они регулируют. Кроме того, неравновесие по сцеплению затрудняет различение вариантов функционального риска и вариантов, которые с ними коррелируют, что приводит к сигналам ассоциации, которые часто охватывают несколько генов.Функциональный опрос локусов риска GWAS уже дал важные выводы; Например, было показано, что ассоциация между SZ и широкой областью в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 частично отражает структурные вариации в локусе гена (C4) компонента комплемента 4 , что приводит к повышенной экспрессии C4A (Sekar et al., 2016). Кроме того, исследователи могут воспользоваться преимуществами растущего числа функциональных геномных технологий, которые можно использовать для перевода результатов GWAS в улучшенное понимание механизмов молекулярного риска психоневрологических расстройств в масштабе всего генома (Bray and Hill, 2016).К ним относятся онлайн-базы данных локусов количественных признаков (eQTL), которые сочетают генотипирование по всему геному с глобальными измерениями экспрессии генов, указывая варианты ДНК, связанные с экспрессией или сплайсингом генов в различных тканях человека, включая мозг (например, GTEx Consortium, 2017). Дальнодействующие взаимодействия между регуляторными элементами и их целевым геном (ами) также могут быть выяснены с использованием методов захвата конформации хромосом (например, Won et al., 2016). Поскольку регуляторные элементы часто действуют специфично для клеток, значительные исследовательские усилия были посвящены картированию и описанию этих элементов в различных тканях, типах клеток и стадиях развития, включая человеческий мозг (Консорциум проектов ENCODE, 2012; Консорциум PsychENCODE, 2015; Дорожная карта) Консорциум эпигеномики, 2015).Эти ресурсы можно использовать не только для приоритезации функциональных вариантов, лежащих в основе сигналов GWAS, но и для проверки того, в каких типах ячеек они, скорее всего, будут активны. Нейробиологи должны учитывать эти данные при исследовании биологических функций генов предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, чтобы сосредоточить внимание на транскриптах соответствующих генов, областях мозга, типах клеток и стадиях развития.

Полигенные оценки риска и плейотропия

С первых лет существования GWAS стало очевидно, что общие локусы риска психических расстройств, выявленные на уровне значимости в масштабе всего генома, составляют лишь «верхушку айсберга» с тысячами других вариантов. оказывающие слабое влияние на риск, не достигающий этого строгого порога значимости.Доказательства высокополигенной природы психических расстройств были впервые представлены исследованием Международного консорциума по шизофрении (2009 г.), в котором было обнаружено, что суммирование в «оценку полигенного риска» тысяч вариантов ДНК, проявляющих хотя бы минимальную связь с СЗ, дает составляют значительную долю риска в независимой выборке СЗ.

Сумма ответственности, отраженная в оценках полигенного риска, является функцией размера выборки, обнаруженной GWAS, и подверженности расстройствам, фиксируемой SNP в массивах генотипирования, что обычно составляет около 30% –50% наследуемости.Хотя информационное содержание и прогностическая сила оценок полигенного риска не является полезной с диагностической точки зрения, этот подход предоставляет первый количественный биомаркер генетической предрасположенности, который может быть применен к любому человеку, независимо от психиатрического статуса. Доступность такого биомаркера имеет множество потенциальных применений в нейробиологии, включая изучение обоснованности промежуточных когнитивных, поведенческих и нейроанатомических фенотипов для этих состояний (например, Riglin et al., 2017; Terwisscha van Scheltinga et al., 2013). Однако на сегодняшний день наиболее важным применением полигенных оценок риска является изучение генетической взаимосвязи между психоневрологическими расстройствами.

В самом раннем исследовании (International Schizophrenia Consortium, 2009) было показано, что полигенный риск SZ связан с риском BD, но не непсихиатрических заболеваний, что свидетельствует о генетическом перекрытии между двумя расстройствами. Последующие исследования с использованием оценок риска, а также других полигенных методологий теперь ясно продемонстрировали существенное генетическое сходство при многих психических расстройствах (Bulik-Sullivan et al., 2015; Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики, 2013 г.). Например, общий вариантный вклад в SZ совпадает с вкладом для СДВГ, БДР, расстройства аутистического спектра, обсессивно-компульсивного расстройства и нервной анорексии, а также BD (O’Donovan and Owen, 2016). Явные доказательства плейотропных эффектов в психиатрии, которые исходят от обычных вариаций, подтверждаются аналогичными результатами редких генетических вариаций. Как обсуждается ниже, редкие варианты, представляющие риск СЗ, также увеличивают риск других расстройств, связанных с развитием нервной системы, и даже у людей без известного клинического синдрома часто нарушается когнитивная функция (Kendall et al., 2017; Stefansson et al., 2014). Для нейробиологов важно учитывать плейотропию при интерпретации исследований эндофенотипов у людей и при моделировании мутаций в животных и клеточных системах (O’Donovan and Owen, 2016).

Число копий Варианты

В настоящее время установлено, что, помимо распространенных вариантов со слабым действием, генетическая архитектура нервно-психических расстройств включает более редкие варианты, которые потенциально могут иметь гораздо большее влияние на риск. С 1990-х годов было известно, что высокие показатели СЗ встречаются у людей с велокардиофациальным синдромом (или синдромом ДиДжорджи), состоянием, возникающим в результате больших делеций на хромосоме 22q11.2 (Мерфи и др., 1999). Эти делеции, которые встречаются примерно у 1 из 4000 рождений и обычно включают не менее 40 генов, теперь признаны первым примером вариантов числа копий (CNV), связанных с заболеванием. С развитием массивов генотипирования стало ясно, что CNV, которые обычно определяют как делеции, дупликации или вставки размером более 1 т.п.н., гораздо чаще встречаются в геноме человека, чем предполагалось ранее. Полногеномное сканирование CNV показало, что редкие (популяционная частота <1%) или de novo CNV встречаются у людей с аутизмом и SZ со скоростью, более чем в два раза превышающей таковую в контрольной группе (Kirov et al., 2012; Sebat et al., 2007), и с еще большей частотой (примерно 14%) идиопатической задержкой развития / умственной отсталостью (Cooper et al., 2011). Редкие CNV также обогащены другими нарушениями развития нервной системы, включая СДВГ (Williams et al., 2010) и синдром Туретта (Huang et al., 2017), но, по-видимому, меньше способствуют возникновению психических расстройств, которые обычно не рассматриваются как связанные с развитием нервной системы. такие как BD и MDD (Green et al., 2016; O'Dushlaine et al., 2014; Rucker et al., 2016).

Учитывая, что патогенные CNV индивидуально редки, тесты связи между нейропсихиатрическими расстройствами и CNV, влияющими на любую конкретную область, требуют очень больших размеров выборки. В недавнем анализе 21 094 случаев SZ и 20 227 контролей было обнаружено 8 локусов CNV (на хромосомах 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальный участок 16p11.2, проксимальный участок 16p11.2 и область велокардиофациального синдрома. на хромосоме 22q11.2) были связаны с расстройством на значимом для всего генома пороге (рабочие группы CNV и Schizophrenia Консорциума психиатрической геномики, 2017).Хотя большинство этих SZ-ассоциированных CNV охватывают несколько генов (с эффектами на некоторые или все, способствующие нарушению), патогенные делеции на хромосоме 2p16.3, по-видимому, специфически нарушают ген, кодирующий молекулу адгезии синаптических клеток, нейрексин-1 ( NRXN1 ). Величина эффекта CNV, имеющая известное психиатрическое значение, намного превышает таковую у обычных вариантов, с отношением шансов для SZ от 2 до 60. Однако все эти SZ-ассоциированные CNV наблюдались у здоровых контрольных лиц, и многие из них, по-видимому, также дают риск возникновения других расстройств, связанных с развитием нервной системы (например,г. аутизм и умственная отсталость). Следовательно, похоже, что фенотипические последствия даже таких крупных генетических поражений, как эти, зависят от дополнительных генетических (Tansey et al., 2016) и, возможно, факторов окружающей среды.

Секвенирование экзома

Последнее десятилетие стало свидетелем значительных достижений в технологии секвенирования, позволяющих проводить быстрый и все более экономичный скрининг редких вариантов ДНК (например, точечных мутаций), которые не улавливаются текущими массивами генотипирования SNP.На сегодняшний день работа с психиатрическими группами в основном сосредоточена на секвенировании ~ 1% генома, который кодирует белки (то есть кодирует экзоны), известный под общим названием экзом. Ожидаемые преимущества этого подхода тройные: во-первых, экзонные мутации указывают на определенные гены (см. GWAS). Во-вторых, для мутаций, вводящих преждевременные стоп-кодоны, последствия для функции генов можно в значительной степени предсказать. В-третьих, как и редкие CNV, отдельные кодирующие мутации, которые встречаются редко или de novo, потенциально могут иметь большое влияние на риск.Эти преимущества делают редкие кодирующие мутации особенно привлекательными для нейробиологов, стремящихся создать клеточные или животные модели.

В среднем каждый человек несет одну экзонную мутацию de novo зародышевой линии. Этот показатель de novo увеличивается у людей с умственной отсталостью / задержкой развития (Rauch et al., 2012) и в меньшей степени у людей с расстройством аутистического спектра (Sanders et al., 2012). Исследования секвенирования экзома показали увеличение количества очень редких (популяционная частота <0.01%) разрушающие кодирующие мутации в SZ, распределенные по многим генам (Genovese et al., 2016; Purcell et al., 2014), и есть также доказательства того, что такие варианты вносят вклад в BD (Goes et al., 2016). Однако, как и в случае с патогенными CNV, редкость отдельных мутаций и их широкое распространение означают, что для выявления конкретных генов требуются очень большие размеры выборки. Этот подход оказался очень успешным при расстройствах аутистического спектра (De Rubeis et al, 2014; Sanders et al., 2015) и начал давать результаты для SZ, где недавний анализ секвенирования экзома из 4264 случаев SZ, 9343 контрольных и 1077 SZ Трио родитель-пробанд выявило значимую для всего генома ассоциацию между заболеванием и редкими вариантами потери функции в гене SETD1A , кодирующем гистон-метилтрансферазу (Singh et al., 2016). По мере того, как мы движемся к секвенированию всего генома при нейропсихиатрических расстройствах, потребуются еще большие размеры выборки, а также более глубокое понимание некодирующих областей генома.

Анализ путей

Учитывая трудности вовлечения конкретных генов в нейропсихиатрические расстройства, дополнительным и потенциально высокоинформативным подходом является проверка степени сходства выявленных вариантов риска с определенными биологическими процессами. Например, было обнаружено, что CNV, связанные с SZ, обогащены генами, кодирующими элементы рецептора NMDA и комплексов рецептора GABA A (Pocklington et al., 2015). Важность синаптических процессов в SZ также подчеркивается анализом путей более мелких мутаций de novo, выявленных у пациентов с помощью секвенирования экзома, и общих вариаций, выявленных с помощью GWAS, которые показывают особое обогащение локусов генов, кодирующих постсинаптические белки (Fromer et al., 2014; Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015). В ходе анализа данных GWAS для SZ, BD и MDD было обнаружено, что гены, участвующие в процессах метилирования гистонов, обогащены генетическими ассоциациями со всеми тремя состояниями, и в частности с BD (Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015 г. ).Будущие анализы путей, вероятно, выиграют от более глубокого понимания генов, на которые влияют вариации генетического риска, а также их биологических функций.

Заключение

В последние годы был достигнут значительный прогресс в нашем понимании генетики общих психоневрологических расстройств, для которых нейробиологические выводы были неуловимы. Теперь ясно, что эти расстройства являются высокополигенными и включают тысячи общих, а также более редких генетических вариантов, которые вместе с факторами риска окружающей среды в совокупности увеличивают шансы человека на развитие такого состояния.Также очевидно, что многие из этих вариантов риска являются общими для психоневрологических диагнозов. По мере роста размеров выборки с высокой степенью достоверности были идентифицированы как общие, так и редкие генетические локусы риска психоневрологических расстройств. Связи между нейропсихиатрическими расстройствами и общими вариантами, идентифицированными GWAS, по-видимому, в значительной степени отражают регуляторные генетические вариации, которые могут действовать на специфические генные транскрипты, в ограниченных популяциях клеток и на определенных стадиях развития.Для некоторых нейропсихиатрических фенотипов, особенно с явными особенностями развития нервной системы, более сильное влияние на риск могут оказывать редкие и de novo CNVs и экзонные мутации, которые могут привести к гемизиготной потере функции генов. Благодаря еще большему размеру выборки и всестороннему генотипированию посредством секвенирования всего генома в ближайшие годы будет выявлено гораздо больше локусов генетического риска психоневрологических расстройств. Перевод этих открытий в понимание молекулярных, клеточных и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нейропсихиатрических состояний, потребует опыта исследователей во многих областях нейробиологии.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциальных конфликтов интересов в отношении исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Ссылки

  • Брей, штат Нью-Джерси, Хилл, М.Дж. (2016) Перевод локусов генетического риска в механизмы молекулярного риска шизофрении.Бюллетень по шизофрении
    42 (1): 5–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Булик-Салливан Б., Финукейн Х.К., Анттила В. и др. (2015) Атлас генетических корреляций между болезнями и чертами человека. Природа Генетика
    47 (11): 1236–1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочие группы CNV и шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2017) Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования с участием 41 321 человека. Природа Генетика
    49 (1): 27–35.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Купер Г.М., Коу Б.П., Гирираджан С. и др. (2011) Карта заболеваемости задержкой развития по количеству копий. Природа Генетика
    43 (9): 838–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013). Генетическая взаимосвязь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP. Природа Генетика
    45 (9): 984–994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Рубейс С., Хе Х, Гольдберг А.П. и др.(2014) Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа
    515 (7526): 209–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Демонтис Д., Уолтерс Р.К., Мартин Дж. И др. (2017) Открытие первых общегеномных локусов значимого риска для СДВГ. Доступно по адресу: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/03/145581
  • Консорциум проекта ENCODE (2012) Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека. Природа
    489 (7414): 57–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х. и др.(2014) Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети. Природа
    506 (7487): 179–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дженовезе Г., Фромер М., Шталь Е.А. и др. (2016) Увеличение количества ультра-редких вариантов, изменяющих белок, среди 4877 человек с шизофренией. Nature Neurosciene
    19 (11): 1433–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиллиам Т.С., Танзи Р.Э., Хейнс Дж. Л. и др. (1987) Локализация гена болезни Хантингтона в небольшом сегменте хромосомы 4, фланкированном D4S10 и теломерой.Клетка
    50 (4): 565–571. [PubMed] [Google Scholar]
  • Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, et al. (1991) Сегрегация миссенс-мутации в гене белка-предшественника амилоида при семейной болезни Альцгеймера. Природа
    349 (6311): 704–706. [PubMed] [Google Scholar]
  • Goes FS, Pirooznia M, Parla JS и др. (2016) Секвенирование экзома семейного биполярного расстройства. JAMA Психиатрия
    73 (6): 590–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Грин EK, Rees E, Walters JT, et al.(2016) Вариация числа копий при биполярном расстройстве. Молекулярная психиатрия
    21 (1): 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум GTEx (2017) Генетические эффекты на экспрессию генов в тканях человека. Природа
    550 (7675): 204–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг А.Ю., Ю.Д., Дэвис Л.К. и др. (2017) Редкие варианты числа копий в NRXN1 и CNTN6 увеличивают риск синдрома Туретта. Нейрон
    94 (6): 1101–1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Международный консорциум по шизофрении (2009 г.) Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства.Природа
    460 (7256): 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В. и др. (2017) Когнитивные способности среди носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152000 субъектов биобанка Великобритании. Биологическая психиатрия
    82 (2): 103–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Киров Г., Поклингтон А.Дж., Холманс П. и др. (2012) De novo анализ CNV указывает на специфические нарушения постсинаптических сигнальных комплексов в патогенезе шизофрении.Молекулярная психиатрия
    17 (2): 142–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Макгаффин П., Рейсдейк Ф., Эндрю М. и др. (2003) Наследственность биполярного аффективного расстройства и генетическая связь с униполярной депрессией. Архив общей психиатрии
    60 (5): 497–502. [PubMed] [Google Scholar]
  • Миллар Дж. К., Уилсон-Аннан Дж. К., Андерсон С. и др. (2000) Нарушение двух новых генов транслокацией, совмещающей с шизофренией. Молекулярная генетика человека
    9 (9): 1415–1423.[PubMed] [Google Scholar]
  • Мерфи KC, Джонс Л.А., Оуэн MJ. (1999) Высокие показатели шизофрении у взрослых с велокардиофациальным синдромом. Архив общей психиатрии
    56 (10): 940–945. [PubMed] [Google Scholar]
  • Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики (2015). Анализ ассоциаций психиатрических геномов затрагивает нейрональные, иммунные и гистоновые пути. Природа Неврология
    18 (2): 199–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Донован М.С., Оуэн MJ.(2016) Значение общей генетики психических расстройств. Природа Медицина
    22 (2016): 1214–1219. [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Душлейн С., Рипке С., Рудерфер Д.М. и др. (2014) Редкое изменение количества копий при устойчивом к лечению большом депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия
    76 (7): 536–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Пардиняс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж. и др. (2018) Общие аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и в регионах с сильным фоновым отбором.Природа Генетика
    50 (3): 381–389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Поклингтон А.Дж., Рис Э., Уолтерс Дж. Т. и др. (2015) Новые данные, полученные с помощью CNV, указывают на участие тормозных и возбуждающих сигнальных комплексов в шизофрении. Нейрон
    86 (5): 1203–1214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум PsychENCODE (2015) Проект PsychENCODE. Природа Неврология
    18 (12): 1707–1712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Перселл С.М., Моран Дж. Л., Фромер М. и др.(2014) Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа
    506 (7487): 185–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rauch A, Wieczorek D, Graf E, et al. (2012) Диапазон генетических мутаций, связанных с тяжелой несиндромальной спорадической умственной отсталостью: исследование секвенирования экзома. Ланцет
    380 (9854): 1674–1682. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ритвельд MJ, Hudziak JJ, Bartels M, et al. (2003) Наследственность проблем внимания у детей: I.Поперечные результаты исследования близнецов в возрасте 3–12 лет. Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика
    117В (1): 102–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Риглин Л., Коллишоу С., Ричардс А. и др. (2017) Аллели риска шизофрении и исходы нервного развития в детстве: популяционное когортное исследование. Ланцетная психиатрия
    4 (1): 57–62. [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум Roadmap Epigenomics (2015) Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека.Природа
    518 (7539): 317–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ракер Дж. Дж., Танси К. Э., Ривера М. и др. (2016) Анализ фенотипических ассоциаций с вариацией числа копий при рекуррентном депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия
    79 (4): 329–336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс SJ, He X, Willsey AJ и др. (2015) Анализ геномной архитектуры и биологии расстройства аутистического спектра по 71 локусу риска. Нейрон
    87 (6): 1215–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Мурта М.Т., Гупта А.Р. и др.(2012) Мутации de novo, выявленные при секвенировании всего экзома, тесно связаны с аутизмом. Природа
    485 (7397): 237–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014) Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа
    511 (7510): 421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. (2007) Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом.Наука
    316 (5823): 445–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х. и др. (2016) Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента. Природа
    530 (7589): 177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шеррингтон Р., Рогаев Е.И., Лян Ю. и др. (1995) Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Природа
    375 (6534): 754–760. [PubMed] [Google Scholar]
  • Сингх Т., Курки М.И., Кертис Д. и др.(2016) Редкие варианты с потерей функции в SETD1A связаны с шизофренией и нарушениями развития. Природа Неврология
    19 (4): 571–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сент-Клер Д., Блэквуд Д., Мьюир В. и др. (1990) Ассоциация сбалансированной аутосомной транслокации в семье с серьезным психическим заболеванием. Ланцет
    336 (8706): 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шталь Э., Брин Дж., Форстнер А. и др. (2018) Общегеномное ассоциативное исследование выявило 30 локусов, связанных с биполярным расстройством.Доступно по адресу: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/24/173062
  • Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С. и др. (2014) CNV, связанные с риском аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции в контрольной группе. Природа
    505 (7483): 361–366. [PubMed] [Google Scholar]
  • Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.С. (2003) Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Архив общей психиатрии
    60 (12): 1187–1192. [PubMed] [Google Scholar]
  • Салливан П.Ф., Нил М.С., Кендлер К.С.(2000) Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ. Американский журнал психиатрии
    157 (10): 1552–1562. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tansey KE, Rees E, Linden DE, et al. (2016) Общие аллели способствуют развитию шизофрении у носителей CNV. Молекулярная психиатрия
    21 (8): 1085–1089. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Terwisscha van Scheltinga AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. (2013) Варианты риска генетической шизофрении совместно модулируют общий объем мозга и белого вещества.Биологическая психиатрия
    73 (6): 525–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа совместных исследований болезни Хантингтона (1993) Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который размножается и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Клетка
    72 (6): 971–983. [PubMed] [Google Scholar]
  • Вильямс Н.М., Захариева И., Мартин А. и др. (2010) Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: полногеномный анализ. Ланцет
    376 (9750): 1401–1408.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Вон Х, де ла, Торре-Убьета Л., Стейн Дж. Л. и др. (2016) Конформация хромосом объясняет регуляторные отношения в развитии человеческого мозга. Природа
    538 (7626): 523–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рэй Н.Р., Рипке С., Маттейзен М. и др. (2018) Полногеномный ассоциативный анализ выявляет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии. Природа Генетика
    50 (5): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сюй Дж., Цвайгенбаум Л., Сатмари П. и др.(2004) Молекулярная цитогенетика аутизма. Текущая геномика
    5 (4): 347–364. [Google Scholar]

Генетика нервно-психических расстройств

Brain Neurosci Adv. Январь-декабрь 2018 г .; 2: 2398212818799271.

Центр нейропсихиатрической генетики и геномики MRC и Отделение психологической медицины и клинических нейронаук, Медицинский факультет, Кардиффский университет, Кардифф, Великобритания

Майкл К. О’Донован и Николас Дж. Брей, Центр нейропсихиатрической генетики MRC и Геномика и Отделение психологической медицины и клинических неврологии, Медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания.Электронная почта: [email protected]; [email protected]Эта статья цитируется другими статьями в PMC.

Abstract

Психоневрологические расстройства — это сложные состояния с плохо определенными нейробиологическими основами. В последние годы были достигнуты значительные успехи в нашем понимании генетической архитектуры этих состояний и вовлеченных генетических локусов. В этой обзорной статье описываются исторические попытки идентифицировать гены предрасположенности к нейропсихиатрическим расстройствам, недавние успехи в рамках общегеномных ассоциативных исследований, анализа вариаций числа копий и секвенирования экзома, а также то, как эти идеи могут помочь нейробиологическим исследованиям этих состояний.

Ключевые слова: Психиатрическое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, генетический, связь, ассоциация, GWAS, CNV, секвенирование экзома, анализ путей

Введение

Нейропсихиатрические расстройства, такие как шизофрения ( SZ), биполярное расстройство (BD), большое депрессивное расстройство (MDD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) — общие, но очень изнурительные состояния.Хотя можно предположить, что они отражают изменения в функции мозга, они не характеризуются явной невропатологией, а лежащие в основе биологические механизмы в значительной степени неизвестны. Однако ясно, что большинство психоневрологических расстройств наследуются, по крайней мере, в умеренной степени, и долгое время надеялись, что идентификация генов восприимчивости предоставит столь необходимое понимание их молекулярной этиологии, что может привести к более эффективным методам лечения. За последнее десятилетие технологические разработки в области анализа генома в сочетании с большими размерами выборки привели к значительному прогрессу в нашем понимании генетической архитектуры основных психоневрологических расстройств и вовлеченных генетических локусов.В этой статье будут описаны исторические попытки идентифицировать гены восприимчивости к этим состояниям, недавние успехи в этой области, будущие направления и то, как эти достижения могут использоваться в исследованиях нейробиологии.

Наследственность нервно-психических расстройств

Уже более ста лет известно, что психические заболевания могут передаваться по наследству. Степень, в которой это связано с генетическими факторами, а не с семейной средой, можно изучить с помощью исследований близнецов, в которых сравнивается степень общих черт между монозиготными или однояйцевыми близнецами (которые имеют всю свою генетическую изменчивость) и дизиготными близнецами ( которые в среднем разделяют половину своей генетической изменчивости).Поскольку предполагается, что экологические эффекты в значительной степени одинаковы для монозиготных и дизиготных близнецов, различие в соответствии признаков между двумя типами близнецов может быть использовано для оценки «наследственности» признака; то есть доля вариативности признаков (или предрасположенности к заболеванию), обусловленная генетическими факторами. Исследования близнецов убедительно показали, что большинство нервно-психических расстройств имеют существенный генетический компонент: наследственность для SZ, BD и ADHD составляет примерно 75–80% (McGuffin et al., 2003; Ритвельд и др., 2003; Sullivan et al., 2003), в то время как наследуемость MDD ниже, но нетривиальна и составляет ~ 40% (Sullivan et al., 2000). Эти надежно воспроизводимые наблюдения обеспечивают прочную эмпирическую основу для исследований, направленных на выявление генетических вариантов, связанных с риском этих заболеваний.

Исследования генетической связи

Одной из первых стратегий определения локусов генетического риска психических расстройств была генетическая связь. Исследования сцепления обычно проводятся в больших семьях, в которых затронуты несколько человек, и основываются на том факте, что генетические маркеры, находящиеся в пределах нескольких миллионов нуклеотидных оснований аллеля болезни, как правило, наследуются вместе с ним.Совместная сегрегация заболевания и конкретного маркерного аллеля в семье, таким образом, затрагивает хромосомную область, в которой маркер расположен в данном состоянии. Исследования сцепления лучше всего подходят для менделевских болезней, когда один или несколько генетических локусов оказывают сильное влияние на риск, имея заметный успех в локализации гена болезни Хантингтона (Gilliam et al., 1987; The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993 ) и те, которые вызывают ранние формы болезни Альцгеймера (Goate et al., 1991; Шеррингтон и др., 1995). Однако, несмотря на значительные усилия в течение нескольких десятилетий, исследования сцепления не позволили надежно идентифицировать локусы риска для общих психоневрологических расстройств, указывая на то, что генетический вклад в эти состояния не соответствует относительно простым моногенным или олигогенным моделям.

Классические цитогенетические подходы

Другой ранней стратегией изучения генетических причин психоневрологических расстройств был поиск основных хромосомных аномалий у пораженных людей.Такие цитогенетические аномалии присутствуют примерно в 7% случаев аутизма (Xu et al., 2004), но нечасты при психоневрологических расстройствах с менее очевидной основой развития. Возможно, наиболее примечательным открытием в отношении последнего является сбалансированная транслокация t (1; 11) (q42; q14), разрушающая ген DISC1 , который совпадает с множественными психиатрическими фенотипами (включая SZ, BD и MDD) в большая шотландская семья (Millar et al., 2000; St Clair et al., 1990). Однако, хотя открытие DISC1 вызвало огромное количество исследований в области нейробиологии, нет убедительных доказательств, подтверждающих, что DISC1 является геном риска психоневрологических заболеваний за пределами первоначального семейства.

Исследования ассоциации генов-кандидатов

Третий основной путь к идентификации генов риска основан на ассоциации; здесь цель состоит в том, чтобы идентифицировать варианты восприимчивости, которые сами по себе недостаточны, чтобы вызвать расстройство, и которые, следовательно, ускользают от обнаружения путем сцепления. Наиболее распространенным дизайном является исследование «случай – контроль», в котором частота отдельных вариантов ДНК сравнивается между людьми с этим заболеванием и без него. Игнорирование технических ошибок и плохого дизайна исследования, значительные различия в распределении аллелей или генотипов случай-контроль предполагают либо прямое влияние ассоциированного аллеля на восприимчивость к заболеванию (например,г. путем изменения аминокислотной последовательности или экспрессии гена) или корреляции в популяции между таким аллелем риска и исследуемым вариантом (явление, известное как «неравновесие по сцеплению»). Технологические ограничения означали, что ранние исследования обязательно были сосредоточены на ограниченном количестве вариантов в генах-кандидатах, которые были отобраны на основе их известных биологических ролей (например, гены, участвующие в функции дофамина в качестве кандидатов на SZ). В литературе существуют многочисленные сообщения об ассоциации генов-кандидатов, но ни один из них не является достаточно воспроизводимым, чтобы считаться надежным.Оглядываясь назад, это отсутствие согласованности может быть легко объяснено небольшим влиянием на восприимчивость, которое, как теперь известно, типизирует аллели общего риска, низкой вероятностью того, что любой выбранный аллель-кандидат является истинным аллелем риска, и небольшими размерами выборки.

Исследования ассоциаций в масштабе всего генома

Развитие массивов генотипов в начале 2000-х годов позволило одновременно генотипировать 100 000 вариантов ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и делать это дешево для большого числа людей. .В то же время более глубокие знания о паттернах неравновесия по сцеплению в геноме человека позволили вывести (или « приписать ») генотипы в миллионах других SNP, тем самым уловив большую часть общих вариаций ДНК (т.е. вариантов с популяционными частотами аллелей). > 5%) в геноме каждого человека. Таким образом стало возможным проводить полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) нервно-психических расстройств. Масштаб охвата и возможность тестирования больших размеров выборки эффективно устраняет основные ограничения подходов к генам-кандидатам (предвзятость к существующим гипотезам, низкая вероятность выбора аллеля истинного риска из миллионов, присутствующих в геноме, низкая статистическая мощность от малых размеры выборки) и, таким образом, позволяют всесторонние и беспристрастные оценки генома, которые могут дать новое понимание биологии.

Теперь ясно, что варианты ДНК, которые распространены в общей популяции индивидуально, дают лишь небольшое увеличение риска психоневрологических расстройств (отношение шансов ассоциированных вариантов обычно <1,1). Следовательно, требуются очень большие размеры выборки, чтобы обнаруживать их на пороге значимости, который контролирует тестирование миллионов вариантов ДНК (на основе 1 миллиона независимых тестов в комплексном GWAS общепринятым порогом «общегеномной значимости» является P <5 × 10 -8 ).Однако по мере роста размеров выборки GWAS оказался чрезвычайно мощным инструментом для определения этих общих генетических факторов риска сложных заболеваний. Прогресс в психиатрической генетике ускорился благодаря совместным международным усилиям, в частности Консорциуму психиатрической геномики (PGC). На сегодняшний день наибольший успех был достигнут для SZ, где историческое исследование с участием 36 989 случаев и 113 075 контролей выявило 108 независимых локусов риска, имеющих общегеномное значение (Schizophrenia Working Group Консорциума психиатрической геномики, 2014).Эти локусы риска SZ с высокой степенью достоверности включают в себя предыдущие гены-кандидаты, участвующие в функции глутамата ( GRIN2A, GRM3, GRIA1 и SRR ) и дофамина ( DRD2 ), а также участвующие в передаче сигналов кальциевого канала ( CACNA1 C, CACNB2). и CACNA1 L ) и другие новые биологические процессы в этиологии заболевания. Совсем недавно метаанализ с участием дополнительных 11 260 случаев SZ и 24 542 контрольных группы выявил еще 50 локусов риска для SZ с общегеномной значимостью (Pardiñas et al., 2018). Более того, как показывают недавние исследования MDD (44 идентифицированных локуса риска; Wray et al., 2018), BD (30 идентифицированных локусов риска; Stahl et al., 2018) и ADHD (16 идентифицированных локусов риска; Demontis et al., 2017 ) рабочие группы PGC показывают, что GWAS также начинают добиваться значительных успехов в лечении других основных психоневрологических состояний.

Следует отметить, что, хотя GWAS идентифицирует локусы генетического риска, обычно требуются дополнительные функциональные исследования для уверенной идентификации генов восприимчивости в них.Подавляющее большинство вариантов общего риска нейропсихиатрических расстройств, по-видимому, не изменяют кодирующую белок последовательность генов и, следовательно, могут изменять регуляторные области генома (например, сайты связывания для факторов транскрипции), которые могут составлять несколько сотен килобаз ( kb) от генов, которые они регулируют. Кроме того, неравновесие по сцеплению затрудняет различение вариантов функционального риска и вариантов, которые с ними коррелируют, что приводит к сигналам ассоциации, которые часто охватывают несколько генов.Функциональный опрос локусов риска GWAS уже дал важные выводы; Например, было показано, что ассоциация между SZ и широкой областью в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 частично отражает структурные вариации в локусе гена (C4) компонента комплемента 4 , что приводит к повышенной экспрессии C4A (Sekar et al., 2016). Кроме того, исследователи могут воспользоваться преимуществами растущего числа функциональных геномных технологий, которые можно использовать для перевода результатов GWAS в улучшенное понимание механизмов молекулярного риска психоневрологических расстройств в масштабе всего генома (Bray and Hill, 2016).К ним относятся онлайн-базы данных локусов количественных признаков (eQTL), которые сочетают генотипирование по всему геному с глобальными измерениями экспрессии генов, указывая варианты ДНК, связанные с экспрессией или сплайсингом генов в различных тканях человека, включая мозг (например, GTEx Consortium, 2017). Дальнодействующие взаимодействия между регуляторными элементами и их целевым геном (ами) также могут быть выяснены с использованием методов захвата конформации хромосом (например, Won et al., 2016). Поскольку регуляторные элементы часто действуют специфично для клеток, значительные исследовательские усилия были посвящены картированию и описанию этих элементов в различных тканях, типах клеток и стадиях развития, включая человеческий мозг (Консорциум проектов ENCODE, 2012; Консорциум PsychENCODE, 2015; Дорожная карта) Консорциум эпигеномики, 2015).Эти ресурсы можно использовать не только для приоритезации функциональных вариантов, лежащих в основе сигналов GWAS, но и для проверки того, в каких типах ячеек они, скорее всего, будут активны. Нейробиологи должны учитывать эти данные при исследовании биологических функций генов предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, чтобы сосредоточить внимание на транскриптах соответствующих генов, областях мозга, типах клеток и стадиях развития.

Полигенные оценки риска и плейотропия

С первых лет существования GWAS стало очевидно, что общие локусы риска психических расстройств, выявленные на уровне значимости в масштабе всего генома, составляют лишь «верхушку айсберга» с тысячами других вариантов. оказывающие слабое влияние на риск, не достигающий этого строгого порога значимости.Доказательства высокополигенной природы психических расстройств были впервые представлены исследованием Международного консорциума по шизофрении (2009 г.), в котором было обнаружено, что суммирование в «оценку полигенного риска» тысяч вариантов ДНК, проявляющих хотя бы минимальную связь с СЗ, дает составляют значительную долю риска в независимой выборке СЗ.

Сумма ответственности, отраженная в оценках полигенного риска, является функцией размера выборки, обнаруженной GWAS, и подверженности расстройствам, фиксируемой SNP в массивах генотипирования, что обычно составляет около 30% –50% наследуемости.Хотя информационное содержание и прогностическая сила оценок полигенного риска не является полезной с диагностической точки зрения, этот подход предоставляет первый количественный биомаркер генетической предрасположенности, который может быть применен к любому человеку, независимо от психиатрического статуса. Доступность такого биомаркера имеет множество потенциальных применений в нейробиологии, включая изучение обоснованности промежуточных когнитивных, поведенческих и нейроанатомических фенотипов для этих состояний (например, Riglin et al., 2017; Terwisscha van Scheltinga et al., 2013). Однако на сегодняшний день наиболее важным применением полигенных оценок риска является изучение генетической взаимосвязи между психоневрологическими расстройствами.

В самом раннем исследовании (International Schizophrenia Consortium, 2009) было показано, что полигенный риск SZ связан с риском BD, но не непсихиатрических заболеваний, что свидетельствует о генетическом перекрытии между двумя расстройствами. Последующие исследования с использованием оценок риска, а также других полигенных методологий теперь ясно продемонстрировали существенное генетическое сходство при многих психических расстройствах (Bulik-Sullivan et al., 2015; Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики, 2013 г.). Например, общий вариантный вклад в SZ совпадает с вкладом для СДВГ, БДР, расстройства аутистического спектра, обсессивно-компульсивного расстройства и нервной анорексии, а также BD (O’Donovan and Owen, 2016). Явные доказательства плейотропных эффектов в психиатрии, которые исходят от обычных вариаций, подтверждаются аналогичными результатами редких генетических вариаций. Как обсуждается ниже, редкие варианты, представляющие риск СЗ, также увеличивают риск других расстройств, связанных с развитием нервной системы, и даже у людей без известного клинического синдрома часто нарушается когнитивная функция (Kendall et al., 2017; Stefansson et al., 2014). Для нейробиологов важно учитывать плейотропию при интерпретации исследований эндофенотипов у людей и при моделировании мутаций в животных и клеточных системах (O’Donovan and Owen, 2016).

Число копий Варианты

В настоящее время установлено, что, помимо распространенных вариантов со слабым действием, генетическая архитектура нервно-психических расстройств включает более редкие варианты, которые потенциально могут иметь гораздо большее влияние на риск. С 1990-х годов было известно, что высокие показатели СЗ встречаются у людей с велокардиофациальным синдромом (или синдромом ДиДжорджи), состоянием, возникающим в результате больших делеций на хромосоме 22q11.2 (Мерфи и др., 1999). Эти делеции, которые встречаются примерно у 1 из 4000 рождений и обычно включают не менее 40 генов, теперь признаны первым примером вариантов числа копий (CNV), связанных с заболеванием. С развитием массивов генотипирования стало ясно, что CNV, которые обычно определяют как делеции, дупликации или вставки размером более 1 т.п.н., гораздо чаще встречаются в геноме человека, чем предполагалось ранее. Полногеномное сканирование CNV показало, что редкие (популяционная частота <1%) или de novo CNV встречаются у людей с аутизмом и SZ со скоростью, более чем в два раза превышающей таковую в контрольной группе (Kirov et al., 2012; Sebat et al., 2007), и с еще большей частотой (примерно 14%) идиопатической задержкой развития / умственной отсталостью (Cooper et al., 2011). Редкие CNV также обогащены другими нарушениями развития нервной системы, включая СДВГ (Williams et al., 2010) и синдром Туретта (Huang et al., 2017), но, по-видимому, меньше способствуют возникновению психических расстройств, которые обычно не рассматриваются как связанные с развитием нервной системы. такие как BD и MDD (Green et al., 2016; O'Dushlaine et al., 2014; Rucker et al., 2016).

Учитывая, что патогенные CNV индивидуально редки, тесты связи между нейропсихиатрическими расстройствами и CNV, влияющими на любую конкретную область, требуют очень больших размеров выборки. В недавнем анализе 21 094 случаев SZ и 20 227 контролей было обнаружено 8 локусов CNV (на хромосомах 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальный участок 16p11.2, проксимальный участок 16p11.2 и область велокардиофациального синдрома. на хромосоме 22q11.2) были связаны с расстройством на значимом для всего генома пороге (рабочие группы CNV и Schizophrenia Консорциума психиатрической геномики, 2017).Хотя большинство этих SZ-ассоциированных CNV охватывают несколько генов (с эффектами на некоторые или все, способствующие нарушению), патогенные делеции на хромосоме 2p16.3, по-видимому, специфически нарушают ген, кодирующий молекулу адгезии синаптических клеток, нейрексин-1 ( NRXN1 ). Величина эффекта CNV, имеющая известное психиатрическое значение, намного превышает таковую у обычных вариантов, с отношением шансов для SZ от 2 до 60. Однако все эти SZ-ассоциированные CNV наблюдались у здоровых контрольных лиц, и многие из них, по-видимому, также дают риск возникновения других расстройств, связанных с развитием нервной системы (например,г. аутизм и умственная отсталость). Следовательно, похоже, что фенотипические последствия даже таких крупных генетических поражений, как эти, зависят от дополнительных генетических (Tansey et al., 2016) и, возможно, факторов окружающей среды.

Секвенирование экзома

Последнее десятилетие стало свидетелем значительных достижений в технологии секвенирования, позволяющих проводить быстрый и все более экономичный скрининг редких вариантов ДНК (например, точечных мутаций), которые не улавливаются текущими массивами генотипирования SNP.На сегодняшний день работа с психиатрическими группами в основном сосредоточена на секвенировании ~ 1% генома, который кодирует белки (то есть кодирует экзоны), известный под общим названием экзом. Ожидаемые преимущества этого подхода тройные: во-первых, экзонные мутации указывают на определенные гены (см. GWAS). Во-вторых, для мутаций, вводящих преждевременные стоп-кодоны, последствия для функции генов можно в значительной степени предсказать. В-третьих, как и редкие CNV, отдельные кодирующие мутации, которые встречаются редко или de novo, потенциально могут иметь большое влияние на риск.Эти преимущества делают редкие кодирующие мутации особенно привлекательными для нейробиологов, стремящихся создать клеточные или животные модели.

В среднем каждый человек несет одну экзонную мутацию de novo зародышевой линии. Этот показатель de novo увеличивается у людей с умственной отсталостью / задержкой развития (Rauch et al., 2012) и в меньшей степени у людей с расстройством аутистического спектра (Sanders et al., 2012). Исследования секвенирования экзома показали увеличение количества очень редких (популяционная частота <0.01%) разрушающие кодирующие мутации в SZ, распределенные по многим генам (Genovese et al., 2016; Purcell et al., 2014), и есть также доказательства того, что такие варианты вносят вклад в BD (Goes et al., 2016). Однако, как и в случае с патогенными CNV, редкость отдельных мутаций и их широкое распространение означают, что для выявления конкретных генов требуются очень большие размеры выборки. Этот подход оказался очень успешным при расстройствах аутистического спектра (De Rubeis et al, 2014; Sanders et al., 2015) и начал давать результаты для SZ, где недавний анализ секвенирования экзома из 4264 случаев SZ, 9343 контрольных и 1077 SZ Трио родитель-пробанд выявило значимую для всего генома ассоциацию между заболеванием и редкими вариантами потери функции в гене SETD1A , кодирующем гистон-метилтрансферазу (Singh et al., 2016). По мере того, как мы движемся к секвенированию всего генома при нейропсихиатрических расстройствах, потребуются еще большие размеры выборки, а также более глубокое понимание некодирующих областей генома.

Анализ путей

Учитывая трудности вовлечения конкретных генов в нейропсихиатрические расстройства, дополнительным и потенциально высокоинформативным подходом является проверка степени сходства выявленных вариантов риска с определенными биологическими процессами. Например, было обнаружено, что CNV, связанные с SZ, обогащены генами, кодирующими элементы рецептора NMDA и комплексов рецептора GABA A (Pocklington et al., 2015). Важность синаптических процессов в SZ также подчеркивается анализом путей более мелких мутаций de novo, выявленных у пациентов с помощью секвенирования экзома, и общих вариаций, выявленных с помощью GWAS, которые показывают особое обогащение локусов генов, кодирующих постсинаптические белки (Fromer et al., 2014; Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015). В ходе анализа данных GWAS для SZ, BD и MDD было обнаружено, что гены, участвующие в процессах метилирования гистонов, обогащены генетическими ассоциациями со всеми тремя состояниями, и в частности с BD (Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015 г. ).Будущие анализы путей, вероятно, выиграют от более глубокого понимания генов, на которые влияют вариации генетического риска, а также их биологических функций.

Заключение

В последние годы был достигнут значительный прогресс в нашем понимании генетики общих психоневрологических расстройств, для которых нейробиологические выводы были неуловимы. Теперь ясно, что эти расстройства являются высокополигенными и включают тысячи общих, а также более редких генетических вариантов, которые вместе с факторами риска окружающей среды в совокупности увеличивают шансы человека на развитие такого состояния.Также очевидно, что многие из этих вариантов риска являются общими для психоневрологических диагнозов. По мере роста размеров выборки с высокой степенью достоверности были идентифицированы как общие, так и редкие генетические локусы риска психоневрологических расстройств. Связи между нейропсихиатрическими расстройствами и общими вариантами, идентифицированными GWAS, по-видимому, в значительной степени отражают регуляторные генетические вариации, которые могут действовать на специфические генные транскрипты, в ограниченных популяциях клеток и на определенных стадиях развития.Для некоторых нейропсихиатрических фенотипов, особенно с явными особенностями развития нервной системы, более сильное влияние на риск могут оказывать редкие и de novo CNVs и экзонные мутации, которые могут привести к гемизиготной потере функции генов. Благодаря еще большему размеру выборки и всестороннему генотипированию посредством секвенирования всего генома в ближайшие годы будет выявлено гораздо больше локусов генетического риска психоневрологических расстройств. Перевод этих открытий в понимание молекулярных, клеточных и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нейропсихиатрических состояний, потребует опыта исследователей во многих областях нейробиологии.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциальных конфликтов интересов в отношении исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Ссылки

  • Брей, штат Нью-Джерси, Хилл, М.Дж. (2016) Перевод локусов генетического риска в механизмы молекулярного риска шизофрении.Бюллетень по шизофрении
    42 (1): 5–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Булик-Салливан Б., Финукейн Х.К., Анттила В. и др. (2015) Атлас генетических корреляций между болезнями и чертами человека. Природа Генетика
    47 (11): 1236–1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочие группы CNV и шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2017) Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования с участием 41 321 человека. Природа Генетика
    49 (1): 27–35.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Купер Г.М., Коу Б.П., Гирираджан С. и др. (2011) Карта заболеваемости задержкой развития по количеству копий. Природа Генетика
    43 (9): 838–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013). Генетическая взаимосвязь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP. Природа Генетика
    45 (9): 984–994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Рубейс С., Хе Х, Гольдберг А.П. и др.(2014) Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа
    515 (7526): 209–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Демонтис Д., Уолтерс Р.К., Мартин Дж. И др. (2017) Открытие первых общегеномных локусов значимого риска для СДВГ. Доступно по адресу: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/03/145581
  • Консорциум проекта ENCODE (2012) Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека. Природа
    489 (7414): 57–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х. и др.(2014) Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети. Природа
    506 (7487): 179–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дженовезе Г., Фромер М., Шталь Е.А. и др. (2016) Увеличение количества ультра-редких вариантов, изменяющих белок, среди 4877 человек с шизофренией. Nature Neurosciene
    19 (11): 1433–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиллиам Т.С., Танзи Р.Э., Хейнс Дж. Л. и др. (1987) Локализация гена болезни Хантингтона в небольшом сегменте хромосомы 4, фланкированном D4S10 и теломерой.Клетка
    50 (4): 565–571. [PubMed] [Google Scholar]
  • Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, et al. (1991) Сегрегация миссенс-мутации в гене белка-предшественника амилоида при семейной болезни Альцгеймера. Природа
    349 (6311): 704–706. [PubMed] [Google Scholar]
  • Goes FS, Pirooznia M, Parla JS и др. (2016) Секвенирование экзома семейного биполярного расстройства. JAMA Психиатрия
    73 (6): 590–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Грин EK, Rees E, Walters JT, et al.(2016) Вариация числа копий при биполярном расстройстве. Молекулярная психиатрия
    21 (1): 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум GTEx (2017) Генетические эффекты на экспрессию генов в тканях человека. Природа
    550 (7675): 204–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг А.Ю., Ю.Д., Дэвис Л.К. и др. (2017) Редкие варианты числа копий в NRXN1 и CNTN6 увеличивают риск синдрома Туретта. Нейрон
    94 (6): 1101–1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Международный консорциум по шизофрении (2009 г.) Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства.Природа
    460 (7256): 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В. и др. (2017) Когнитивные способности среди носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152000 субъектов биобанка Великобритании. Биологическая психиатрия
    82 (2): 103–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Киров Г., Поклингтон А.Дж., Холманс П. и др. (2012) De novo анализ CNV указывает на специфические нарушения постсинаптических сигнальных комплексов в патогенезе шизофрении.Молекулярная психиатрия
    17 (2): 142–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Макгаффин П., Рейсдейк Ф., Эндрю М. и др. (2003) Наследственность биполярного аффективного расстройства и генетическая связь с униполярной депрессией. Архив общей психиатрии
    60 (5): 497–502. [PubMed] [Google Scholar]
  • Миллар Дж. К., Уилсон-Аннан Дж. К., Андерсон С. и др. (2000) Нарушение двух новых генов транслокацией, совмещающей с шизофренией. Молекулярная генетика человека
    9 (9): 1415–1423.[PubMed] [Google Scholar]
  • Мерфи KC, Джонс Л.А., Оуэн MJ. (1999) Высокие показатели шизофрении у взрослых с велокардиофациальным синдромом. Архив общей психиатрии
    56 (10): 940–945. [PubMed] [Google Scholar]
  • Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики (2015). Анализ ассоциаций психиатрических геномов затрагивает нейрональные, иммунные и гистоновые пути. Природа Неврология
    18 (2): 199–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Донован М.С., Оуэн MJ.(2016) Значение общей генетики психических расстройств. Природа Медицина
    22 (2016): 1214–1219. [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Душлейн С., Рипке С., Рудерфер Д.М. и др. (2014) Редкое изменение количества копий при устойчивом к лечению большом депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия
    76 (7): 536–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Пардиняс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж. и др. (2018) Общие аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и в регионах с сильным фоновым отбором.Природа Генетика
    50 (3): 381–389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Поклингтон А.Дж., Рис Э., Уолтерс Дж. Т. и др. (2015) Новые данные, полученные с помощью CNV, указывают на участие тормозных и возбуждающих сигнальных комплексов в шизофрении. Нейрон
    86 (5): 1203–1214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум PsychENCODE (2015) Проект PsychENCODE. Природа Неврология
    18 (12): 1707–1712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Перселл С.М., Моран Дж. Л., Фромер М. и др.(2014) Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа
    506 (7487): 185–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rauch A, Wieczorek D, Graf E, et al. (2012) Диапазон генетических мутаций, связанных с тяжелой несиндромальной спорадической умственной отсталостью: исследование секвенирования экзома. Ланцет
    380 (9854): 1674–1682. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ритвельд MJ, Hudziak JJ, Bartels M, et al. (2003) Наследственность проблем внимания у детей: I.Поперечные результаты исследования близнецов в возрасте 3–12 лет. Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика
    117В (1): 102–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Риглин Л., Коллишоу С., Ричардс А. и др. (2017) Аллели риска шизофрении и исходы нервного развития в детстве: популяционное когортное исследование. Ланцетная психиатрия
    4 (1): 57–62. [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум Roadmap Epigenomics (2015) Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека.Природа
    518 (7539): 317–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ракер Дж. Дж., Танси К. Э., Ривера М. и др. (2016) Анализ фенотипических ассоциаций с вариацией числа копий при рекуррентном депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия
    79 (4): 329–336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс SJ, He X, Willsey AJ и др. (2015) Анализ геномной архитектуры и биологии расстройства аутистического спектра по 71 локусу риска. Нейрон
    87 (6): 1215–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Мурта М.Т., Гупта А.Р. и др.(2012) Мутации de novo, выявленные при секвенировании всего экзома, тесно связаны с аутизмом. Природа
    485 (7397): 237–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014) Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа
    511 (7510): 421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. (2007) Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом.Наука
    316 (5823): 445–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х. и др. (2016) Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента. Природа
    530 (7589): 177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шеррингтон Р., Рогаев Е.И., Лян Ю. и др. (1995) Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Природа
    375 (6534): 754–760. [PubMed] [Google Scholar]
  • Сингх Т., Курки М.И., Кертис Д. и др.(2016) Редкие варианты с потерей функции в SETD1A связаны с шизофренией и нарушениями развития. Природа Неврология
    19 (4): 571–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сент-Клер Д., Блэквуд Д., Мьюир В. и др. (1990) Ассоциация сбалансированной аутосомной транслокации в семье с серьезным психическим заболеванием. Ланцет
    336 (8706): 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шталь Э., Брин Дж., Форстнер А. и др. (2018) Общегеномное ассоциативное исследование выявило 30 локусов, связанных с биполярным расстройством.Доступно по адресу: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/24/173062
  • Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С. и др. (2014) CNV, связанные с риском аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции в контрольной группе. Природа
    505 (7483): 361–366. [PubMed] [Google Scholar]
  • Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.С. (2003) Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Архив общей психиатрии
    60 (12): 1187–1192. [PubMed] [Google Scholar]
  • Салливан П.Ф., Нил М.С., Кендлер К.С.(2000) Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ. Американский журнал психиатрии
    157 (10): 1552–1562. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tansey KE, Rees E, Linden DE, et al. (2016) Общие аллели способствуют развитию шизофрении у носителей CNV. Молекулярная психиатрия
    21 (8): 1085–1089. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Terwisscha van Scheltinga AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. (2013) Варианты риска генетической шизофрении совместно модулируют общий объем мозга и белого вещества.Биологическая психиатрия
    73 (6): 525–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа совместных исследований болезни Хантингтона (1993) Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который размножается и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Клетка
    72 (6): 971–983. [PubMed] [Google Scholar]
  • Вильямс Н.М., Захариева И., Мартин А. и др. (2010) Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: полногеномный анализ. Ланцет
    376 (9750): 1401–1408.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Вон Х, де ла, Торре-Убьета Л., Стейн Дж. Л. и др. (2016) Конформация хромосом объясняет регуляторные отношения в развитии человеческого мозга. Природа
    538 (7626): 523–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рэй Н.Р., Рипке С., Маттейзен М. и др. (2018) Полногеномный ассоциативный анализ выявляет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии. Природа Генетика
    50 (5): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сюй Дж., Цвайгенбаум Л., Сатмари П. и др.(2004) Молекулярная цитогенетика аутизма. Текущая геномика
    5 (4): 347–364. [Google Scholar]

Генетика нервно-психических расстройств

Brain Neurosci Adv. Январь-декабрь 2018 г .; 2: 2398212818799271.

Центр нейропсихиатрической генетики и геномики MRC и Отделение психологической медицины и клинических нейронаук, Медицинский факультет, Кардиффский университет, Кардифф, Великобритания

Майкл К. О’Донован и Николас Дж. Брей, Центр нейропсихиатрической генетики MRC и Геномика и Отделение психологической медицины и клинических неврологии, Медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания.Электронная почта: [email protected]; [email protected]Эта статья цитируется другими статьями в PMC.

Abstract

Психоневрологические расстройства — это сложные состояния с плохо определенными нейробиологическими основами. В последние годы были достигнуты значительные успехи в нашем понимании генетической архитектуры этих состояний и вовлеченных генетических локусов. В этой обзорной статье описываются исторические попытки идентифицировать гены предрасположенности к нейропсихиатрическим расстройствам, недавние успехи в рамках общегеномных ассоциативных исследований, анализа вариаций числа копий и секвенирования экзома, а также то, как эти идеи могут помочь нейробиологическим исследованиям этих состояний.

Ключевые слова: Психиатрическое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, генетический, связь, ассоциация, GWAS, CNV, секвенирование экзома, анализ путей

Введение

Нейропсихиатрические расстройства, такие как шизофрения ( SZ), биполярное расстройство (BD), большое депрессивное расстройство (MDD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) — общие, но очень изнурительные состояния.Хотя можно предположить, что они отражают изменения в функции мозга, они не характеризуются явной невропатологией, а лежащие в основе биологические механизмы в значительной степени неизвестны. Однако ясно, что большинство психоневрологических расстройств наследуются, по крайней мере, в умеренной степени, и долгое время надеялись, что идентификация генов восприимчивости предоставит столь необходимое понимание их молекулярной этиологии, что может привести к более эффективным методам лечения. За последнее десятилетие технологические разработки в области анализа генома в сочетании с большими размерами выборки привели к значительному прогрессу в нашем понимании генетической архитектуры основных психоневрологических расстройств и вовлеченных генетических локусов.В этой статье будут описаны исторические попытки идентифицировать гены восприимчивости к этим состояниям, недавние успехи в этой области, будущие направления и то, как эти достижения могут использоваться в исследованиях нейробиологии.

Наследственность нервно-психических расстройств

Уже более ста лет известно, что психические заболевания могут передаваться по наследству. Степень, в которой это связано с генетическими факторами, а не с семейной средой, можно изучить с помощью исследований близнецов, в которых сравнивается степень общих черт между монозиготными или однояйцевыми близнецами (которые имеют всю свою генетическую изменчивость) и дизиготными близнецами ( которые в среднем разделяют половину своей генетической изменчивости).Поскольку предполагается, что экологические эффекты в значительной степени одинаковы для монозиготных и дизиготных близнецов, различие в соответствии признаков между двумя типами близнецов может быть использовано для оценки «наследственности» признака; то есть доля вариативности признаков (или предрасположенности к заболеванию), обусловленная генетическими факторами. Исследования близнецов убедительно показали, что большинство нервно-психических расстройств имеют существенный генетический компонент: наследственность для SZ, BD и ADHD составляет примерно 75–80% (McGuffin et al., 2003; Ритвельд и др., 2003; Sullivan et al., 2003), в то время как наследуемость MDD ниже, но нетривиальна и составляет ~ 40% (Sullivan et al., 2000). Эти надежно воспроизводимые наблюдения обеспечивают прочную эмпирическую основу для исследований, направленных на выявление генетических вариантов, связанных с риском этих заболеваний.

Исследования генетической связи

Одной из первых стратегий определения локусов генетического риска психических расстройств была генетическая связь. Исследования сцепления обычно проводятся в больших семьях, в которых затронуты несколько человек, и основываются на том факте, что генетические маркеры, находящиеся в пределах нескольких миллионов нуклеотидных оснований аллеля болезни, как правило, наследуются вместе с ним.Совместная сегрегация заболевания и конкретного маркерного аллеля в семье, таким образом, затрагивает хромосомную область, в которой маркер расположен в данном состоянии. Исследования сцепления лучше всего подходят для менделевских болезней, когда один или несколько генетических локусов оказывают сильное влияние на риск, имея заметный успех в локализации гена болезни Хантингтона (Gilliam et al., 1987; The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993 ) и те, которые вызывают ранние формы болезни Альцгеймера (Goate et al., 1991; Шеррингтон и др., 1995). Однако, несмотря на значительные усилия в течение нескольких десятилетий, исследования сцепления не позволили надежно идентифицировать локусы риска для общих психоневрологических расстройств, указывая на то, что генетический вклад в эти состояния не соответствует относительно простым моногенным или олигогенным моделям.

Классические цитогенетические подходы

Другой ранней стратегией изучения генетических причин психоневрологических расстройств был поиск основных хромосомных аномалий у пораженных людей.Такие цитогенетические аномалии присутствуют примерно в 7% случаев аутизма (Xu et al., 2004), но нечасты при психоневрологических расстройствах с менее очевидной основой развития. Возможно, наиболее примечательным открытием в отношении последнего является сбалансированная транслокация t (1; 11) (q42; q14), разрушающая ген DISC1 , который совпадает с множественными психиатрическими фенотипами (включая SZ, BD и MDD) в большая шотландская семья (Millar et al., 2000; St Clair et al., 1990). Однако, хотя открытие DISC1 вызвало огромное количество исследований в области нейробиологии, нет убедительных доказательств, подтверждающих, что DISC1 является геном риска психоневрологических заболеваний за пределами первоначального семейства.

Исследования ассоциации генов-кандидатов

Третий основной путь к идентификации генов риска основан на ассоциации; здесь цель состоит в том, чтобы идентифицировать варианты восприимчивости, которые сами по себе недостаточны, чтобы вызвать расстройство, и которые, следовательно, ускользают от обнаружения путем сцепления. Наиболее распространенным дизайном является исследование «случай – контроль», в котором частота отдельных вариантов ДНК сравнивается между людьми с этим заболеванием и без него. Игнорирование технических ошибок и плохого дизайна исследования, значительные различия в распределении аллелей или генотипов случай-контроль предполагают либо прямое влияние ассоциированного аллеля на восприимчивость к заболеванию (например,г. путем изменения аминокислотной последовательности или экспрессии гена) или корреляции в популяции между таким аллелем риска и исследуемым вариантом (явление, известное как «неравновесие по сцеплению»). Технологические ограничения означали, что ранние исследования обязательно были сосредоточены на ограниченном количестве вариантов в генах-кандидатах, которые были отобраны на основе их известных биологических ролей (например, гены, участвующие в функции дофамина в качестве кандидатов на SZ). В литературе существуют многочисленные сообщения об ассоциации генов-кандидатов, но ни один из них не является достаточно воспроизводимым, чтобы считаться надежным.Оглядываясь назад, это отсутствие согласованности может быть легко объяснено небольшим влиянием на восприимчивость, которое, как теперь известно, типизирует аллели общего риска, низкой вероятностью того, что любой выбранный аллель-кандидат является истинным аллелем риска, и небольшими размерами выборки.

Исследования ассоциаций в масштабе всего генома

Развитие массивов генотипов в начале 2000-х годов позволило одновременно генотипировать 100 000 вариантов ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и делать это дешево для большого числа людей. .В то же время более глубокие знания о паттернах неравновесия по сцеплению в геноме человека позволили вывести (или « приписать ») генотипы в миллионах других SNP, тем самым уловив большую часть общих вариаций ДНК (т.е. вариантов с популяционными частотами аллелей). > 5%) в геноме каждого человека. Таким образом стало возможным проводить полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) нервно-психических расстройств. Масштаб охвата и возможность тестирования больших размеров выборки эффективно устраняет основные ограничения подходов к генам-кандидатам (предвзятость к существующим гипотезам, низкая вероятность выбора аллеля истинного риска из миллионов, присутствующих в геноме, низкая статистическая мощность от малых размеры выборки) и, таким образом, позволяют всесторонние и беспристрастные оценки генома, которые могут дать новое понимание биологии.

Теперь ясно, что варианты ДНК, которые распространены в общей популяции индивидуально, дают лишь небольшое увеличение риска психоневрологических расстройств (отношение шансов ассоциированных вариантов обычно <1,1). Следовательно, требуются очень большие размеры выборки, чтобы обнаруживать их на пороге значимости, который контролирует тестирование миллионов вариантов ДНК (на основе 1 миллиона независимых тестов в комплексном GWAS общепринятым порогом «общегеномной значимости» является P <5 × 10 -8 ).Однако по мере роста размеров выборки GWAS оказался чрезвычайно мощным инструментом для определения этих общих генетических факторов риска сложных заболеваний. Прогресс в психиатрической генетике ускорился благодаря совместным международным усилиям, в частности Консорциуму психиатрической геномики (PGC). На сегодняшний день наибольший успех был достигнут для SZ, где историческое исследование с участием 36 989 случаев и 113 075 контролей выявило 108 независимых локусов риска, имеющих общегеномное значение (Schizophrenia Working Group Консорциума психиатрической геномики, 2014).Эти локусы риска SZ с высокой степенью достоверности включают в себя предыдущие гены-кандидаты, участвующие в функции глутамата ( GRIN2A, GRM3, GRIA1 и SRR ) и дофамина ( DRD2 ), а также участвующие в передаче сигналов кальциевого канала ( CACNA1 C, CACNB2). и CACNA1 L ) и другие новые биологические процессы в этиологии заболевания. Совсем недавно метаанализ с участием дополнительных 11 260 случаев SZ и 24 542 контрольных группы выявил еще 50 локусов риска для SZ с общегеномной значимостью (Pardiñas et al., 2018). Более того, как показывают недавние исследования MDD (44 идентифицированных локуса риска; Wray et al., 2018), BD (30 идентифицированных локусов риска; Stahl et al., 2018) и ADHD (16 идентифицированных локусов риска; Demontis et al., 2017 ) рабочие группы PGC показывают, что GWAS также начинают добиваться значительных успехов в лечении других основных психоневрологических состояний.

Следует отметить, что, хотя GWAS идентифицирует локусы генетического риска, обычно требуются дополнительные функциональные исследования для уверенной идентификации генов восприимчивости в них.Подавляющее большинство вариантов общего риска нейропсихиатрических расстройств, по-видимому, не изменяют кодирующую белок последовательность генов и, следовательно, могут изменять регуляторные области генома (например, сайты связывания для факторов транскрипции), которые могут составлять несколько сотен килобаз ( kb) от генов, которые они регулируют. Кроме того, неравновесие по сцеплению затрудняет различение вариантов функционального риска и вариантов, которые с ними коррелируют, что приводит к сигналам ассоциации, которые часто охватывают несколько генов.Функциональный опрос локусов риска GWAS уже дал важные выводы; Например, было показано, что ассоциация между SZ и широкой областью в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 частично отражает структурные вариации в локусе гена (C4) компонента комплемента 4 , что приводит к повышенной экспрессии C4A (Sekar et al., 2016). Кроме того, исследователи могут воспользоваться преимуществами растущего числа функциональных геномных технологий, которые можно использовать для перевода результатов GWAS в улучшенное понимание механизмов молекулярного риска психоневрологических расстройств в масштабе всего генома (Bray and Hill, 2016).К ним относятся онлайн-базы данных локусов количественных признаков (eQTL), которые сочетают генотипирование по всему геному с глобальными измерениями экспрессии генов, указывая варианты ДНК, связанные с экспрессией или сплайсингом генов в различных тканях человека, включая мозг (например, GTEx Consortium, 2017). Дальнодействующие взаимодействия между регуляторными элементами и их целевым геном (ами) также могут быть выяснены с использованием методов захвата конформации хромосом (например, Won et al., 2016). Поскольку регуляторные элементы часто действуют специфично для клеток, значительные исследовательские усилия были посвящены картированию и описанию этих элементов в различных тканях, типах клеток и стадиях развития, включая человеческий мозг (Консорциум проектов ENCODE, 2012; Консорциум PsychENCODE, 2015; Дорожная карта) Консорциум эпигеномики, 2015).Эти ресурсы можно использовать не только для приоритезации функциональных вариантов, лежащих в основе сигналов GWAS, но и для проверки того, в каких типах ячеек они, скорее всего, будут активны. Нейробиологи должны учитывать эти данные при исследовании биологических функций генов предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, чтобы сосредоточить внимание на транскриптах соответствующих генов, областях мозга, типах клеток и стадиях развития.

Полигенные оценки риска и плейотропия

С первых лет существования GWAS стало очевидно, что общие локусы риска психических расстройств, выявленные на уровне значимости в масштабе всего генома, составляют лишь «верхушку айсберга» с тысячами других вариантов. оказывающие слабое влияние на риск, не достигающий этого строгого порога значимости.Доказательства высокополигенной природы психических расстройств были впервые представлены исследованием Международного консорциума по шизофрении (2009 г.), в котором было обнаружено, что суммирование в «оценку полигенного риска» тысяч вариантов ДНК, проявляющих хотя бы минимальную связь с СЗ, дает составляют значительную долю риска в независимой выборке СЗ.

Сумма ответственности, отраженная в оценках полигенного риска, является функцией размера выборки, обнаруженной GWAS, и подверженности расстройствам, фиксируемой SNP в массивах генотипирования, что обычно составляет около 30% –50% наследуемости.Хотя информационное содержание и прогностическая сила оценок полигенного риска не является полезной с диагностической точки зрения, этот подход предоставляет первый количественный биомаркер генетической предрасположенности, который может быть применен к любому человеку, независимо от психиатрического статуса. Доступность такого биомаркера имеет множество потенциальных применений в нейробиологии, включая изучение обоснованности промежуточных когнитивных, поведенческих и нейроанатомических фенотипов для этих состояний (например, Riglin et al., 2017; Terwisscha van Scheltinga et al., 2013). Однако на сегодняшний день наиболее важным применением полигенных оценок риска является изучение генетической взаимосвязи между психоневрологическими расстройствами.

В самом раннем исследовании (International Schizophrenia Consortium, 2009) было показано, что полигенный риск SZ связан с риском BD, но не непсихиатрических заболеваний, что свидетельствует о генетическом перекрытии между двумя расстройствами. Последующие исследования с использованием оценок риска, а также других полигенных методологий теперь ясно продемонстрировали существенное генетическое сходство при многих психических расстройствах (Bulik-Sullivan et al., 2015; Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики, 2013 г.). Например, общий вариантный вклад в SZ совпадает с вкладом для СДВГ, БДР, расстройства аутистического спектра, обсессивно-компульсивного расстройства и нервной анорексии, а также BD (O’Donovan and Owen, 2016). Явные доказательства плейотропных эффектов в психиатрии, которые исходят от обычных вариаций, подтверждаются аналогичными результатами редких генетических вариаций. Как обсуждается ниже, редкие варианты, представляющие риск СЗ, также увеличивают риск других расстройств, связанных с развитием нервной системы, и даже у людей без известного клинического синдрома часто нарушается когнитивная функция (Kendall et al., 2017; Stefansson et al., 2014). Для нейробиологов важно учитывать плейотропию при интерпретации исследований эндофенотипов у людей и при моделировании мутаций в животных и клеточных системах (O’Donovan and Owen, 2016).

Число копий Варианты

В настоящее время установлено, что, помимо распространенных вариантов со слабым действием, генетическая архитектура нервно-психических расстройств включает более редкие варианты, которые потенциально могут иметь гораздо большее влияние на риск. С 1990-х годов было известно, что высокие показатели СЗ встречаются у людей с велокардиофациальным синдромом (или синдромом ДиДжорджи), состоянием, возникающим в результате больших делеций на хромосоме 22q11.2 (Мерфи и др., 1999). Эти делеции, которые встречаются примерно у 1 из 4000 рождений и обычно включают не менее 40 генов, теперь признаны первым примером вариантов числа копий (CNV), связанных с заболеванием. С развитием массивов генотипирования стало ясно, что CNV, которые обычно определяют как делеции, дупликации или вставки размером более 1 т.п.н., гораздо чаще встречаются в геноме человека, чем предполагалось ранее. Полногеномное сканирование CNV показало, что редкие (популяционная частота <1%) или de novo CNV встречаются у людей с аутизмом и SZ со скоростью, более чем в два раза превышающей таковую в контрольной группе (Kirov et al., 2012; Sebat et al., 2007), и с еще большей частотой (примерно 14%) идиопатической задержкой развития / умственной отсталостью (Cooper et al., 2011). Редкие CNV также обогащены другими нарушениями развития нервной системы, включая СДВГ (Williams et al., 2010) и синдром Туретта (Huang et al., 2017), но, по-видимому, меньше способствуют возникновению психических расстройств, которые обычно не рассматриваются как связанные с развитием нервной системы. такие как BD и MDD (Green et al., 2016; O'Dushlaine et al., 2014; Rucker et al., 2016).

Учитывая, что патогенные CNV индивидуально редки, тесты связи между нейропсихиатрическими расстройствами и CNV, влияющими на любую конкретную область, требуют очень больших размеров выборки. В недавнем анализе 21 094 случаев SZ и 20 227 контролей было обнаружено 8 локусов CNV (на хромосомах 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальный участок 16p11.2, проксимальный участок 16p11.2 и область велокардиофациального синдрома. на хромосоме 22q11.2) были связаны с расстройством на значимом для всего генома пороге (рабочие группы CNV и Schizophrenia Консорциума психиатрической геномики, 2017).Хотя большинство этих SZ-ассоциированных CNV охватывают несколько генов (с эффектами на некоторые или все, способствующие нарушению), патогенные делеции на хромосоме 2p16.3, по-видимому, специфически нарушают ген, кодирующий молекулу адгезии синаптических клеток, нейрексин-1 ( NRXN1 ). Величина эффекта CNV, имеющая известное психиатрическое значение, намного превышает таковую у обычных вариантов, с отношением шансов для SZ от 2 до 60. Однако все эти SZ-ассоциированные CNV наблюдались у здоровых контрольных лиц, и многие из них, по-видимому, также дают риск возникновения других расстройств, связанных с развитием нервной системы (например,г. аутизм и умственная отсталость). Следовательно, похоже, что фенотипические последствия даже таких крупных генетических поражений, как эти, зависят от дополнительных генетических (Tansey et al., 2016) и, возможно, факторов окружающей среды.

Секвенирование экзома

Последнее десятилетие стало свидетелем значительных достижений в технологии секвенирования, позволяющих проводить быстрый и все более экономичный скрининг редких вариантов ДНК (например, точечных мутаций), которые не улавливаются текущими массивами генотипирования SNP.На сегодняшний день работа с психиатрическими группами в основном сосредоточена на секвенировании ~ 1% генома, который кодирует белки (то есть кодирует экзоны), известный под общим названием экзом. Ожидаемые преимущества этого подхода тройные: во-первых, экзонные мутации указывают на определенные гены (см. GWAS). Во-вторых, для мутаций, вводящих преждевременные стоп-кодоны, последствия для функции генов можно в значительной степени предсказать. В-третьих, как и редкие CNV, отдельные кодирующие мутации, которые встречаются редко или de novo, потенциально могут иметь большое влияние на риск.Эти преимущества делают редкие кодирующие мутации особенно привлекательными для нейробиологов, стремящихся создать клеточные или животные модели.

В среднем каждый человек несет одну экзонную мутацию de novo зародышевой линии. Этот показатель de novo увеличивается у людей с умственной отсталостью / задержкой развития (Rauch et al., 2012) и в меньшей степени у людей с расстройством аутистического спектра (Sanders et al., 2012). Исследования секвенирования экзома показали увеличение количества очень редких (популяционная частота <0.01%) разрушающие кодирующие мутации в SZ, распределенные по многим генам (Genovese et al., 2016; Purcell et al., 2014), и есть также доказательства того, что такие варианты вносят вклад в BD (Goes et al., 2016). Однако, как и в случае с патогенными CNV, редкость отдельных мутаций и их широкое распространение означают, что для выявления конкретных генов требуются очень большие размеры выборки. Этот подход оказался очень успешным при расстройствах аутистического спектра (De Rubeis et al, 2014; Sanders et al., 2015) и начал давать результаты для SZ, где недавний анализ секвенирования экзома из 4264 случаев SZ, 9343 контрольных и 1077 SZ Трио родитель-пробанд выявило значимую для всего генома ассоциацию между заболеванием и редкими вариантами потери функции в гене SETD1A , кодирующем гистон-метилтрансферазу (Singh et al., 2016). По мере того, как мы движемся к секвенированию всего генома при нейропсихиатрических расстройствах, потребуются еще большие размеры выборки, а также более глубокое понимание некодирующих областей генома.

Анализ путей

Учитывая трудности вовлечения конкретных генов в нейропсихиатрические расстройства, дополнительным и потенциально высокоинформативным подходом является проверка степени сходства выявленных вариантов риска с определенными биологическими процессами. Например, было обнаружено, что CNV, связанные с SZ, обогащены генами, кодирующими элементы рецептора NMDA и комплексов рецептора GABA A (Pocklington et al., 2015). Важность синаптических процессов в SZ также подчеркивается анализом путей более мелких мутаций de novo, выявленных у пациентов с помощью секвенирования экзома, и общих вариаций, выявленных с помощью GWAS, которые показывают особое обогащение локусов генов, кодирующих постсинаптические белки (Fromer et al., 2014; Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015). В ходе анализа данных GWAS для SZ, BD и MDD было обнаружено, что гены, участвующие в процессах метилирования гистонов, обогащены генетическими ассоциациями со всеми тремя состояниями, и в частности с BD (Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015 г. ).Будущие анализы путей, вероятно, выиграют от более глубокого понимания генов, на которые влияют вариации генетического риска, а также их биологических функций.

Заключение

В последние годы был достигнут значительный прогресс в нашем понимании генетики общих психоневрологических расстройств, для которых нейробиологические выводы были неуловимы. Теперь ясно, что эти расстройства являются высокополигенными и включают тысячи общих, а также более редких генетических вариантов, которые вместе с факторами риска окружающей среды в совокупности увеличивают шансы человека на развитие такого состояния.Также очевидно, что многие из этих вариантов риска являются общими для психоневрологических диагнозов. По мере роста размеров выборки с высокой степенью достоверности были идентифицированы как общие, так и редкие генетические локусы риска психоневрологических расстройств. Связи между нейропсихиатрическими расстройствами и общими вариантами, идентифицированными GWAS, по-видимому, в значительной степени отражают регуляторные генетические вариации, которые могут действовать на специфические генные транскрипты, в ограниченных популяциях клеток и на определенных стадиях развития.Для некоторых нейропсихиатрических фенотипов, особенно с явными особенностями развития нервной системы, более сильное влияние на риск могут оказывать редкие и de novo CNVs и экзонные мутации, которые могут привести к гемизиготной потере функции генов. Благодаря еще большему размеру выборки и всестороннему генотипированию посредством секвенирования всего генома в ближайшие годы будет выявлено гораздо больше локусов генетического риска психоневрологических расстройств. Перевод этих открытий в понимание молекулярных, клеточных и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нейропсихиатрических состояний, потребует опыта исследователей во многих областях нейробиологии.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциальных конфликтов интересов в отношении исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Ссылки

  • Брей, штат Нью-Джерси, Хилл, М.Дж. (2016) Перевод локусов генетического риска в механизмы молекулярного риска шизофрении.Бюллетень по шизофрении
    42 (1): 5–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Булик-Салливан Б., Финукейн Х.К., Анттила В. и др. (2015) Атлас генетических корреляций между болезнями и чертами человека. Природа Генетика
    47 (11): 1236–1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочие группы CNV и шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2017) Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования с участием 41 321 человека. Природа Генетика
    49 (1): 27–35.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Купер Г.М., Коу Б.П., Гирираджан С. и др. (2011) Карта заболеваемости задержкой развития по количеству копий. Природа Генетика
    43 (9): 838–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013). Генетическая взаимосвязь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP. Природа Генетика
    45 (9): 984–994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Рубейс С., Хе Х, Гольдберг А.П. и др.(2014) Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа
    515 (7526): 209–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Демонтис Д., Уолтерс Р.К., Мартин Дж. И др. (2017) Открытие первых общегеномных локусов значимого риска для СДВГ. Доступно по адресу: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/03/145581
  • Консорциум проекта ENCODE (2012) Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека. Природа
    489 (7414): 57–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х. и др.(2014) Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети. Природа
    506 (7487): 179–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дженовезе Г., Фромер М., Шталь Е.А. и др. (2016) Увеличение количества ультра-редких вариантов, изменяющих белок, среди 4877 человек с шизофренией. Nature Neurosciene
    19 (11): 1433–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиллиам Т.С., Танзи Р.Э., Хейнс Дж. Л. и др. (1987) Локализация гена болезни Хантингтона в небольшом сегменте хромосомы 4, фланкированном D4S10 и теломерой.Клетка
    50 (4): 565–571. [PubMed] [Google Scholar]
  • Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, et al. (1991) Сегрегация миссенс-мутации в гене белка-предшественника амилоида при семейной болезни Альцгеймера. Природа
    349 (6311): 704–706. [PubMed] [Google Scholar]
  • Goes FS, Pirooznia M, Parla JS и др. (2016) Секвенирование экзома семейного биполярного расстройства. JAMA Психиатрия
    73 (6): 590–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Грин EK, Rees E, Walters JT, et al.(2016) Вариация числа копий при биполярном расстройстве. Молекулярная психиатрия
    21 (1): 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум GTEx (2017) Генетические эффекты на экспрессию генов в тканях человека. Природа
    550 (7675): 204–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг А.Ю., Ю.Д., Дэвис Л.К. и др. (2017) Редкие варианты числа копий в NRXN1 и CNTN6 увеличивают риск синдрома Туретта. Нейрон
    94 (6): 1101–1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Международный консорциум по шизофрении (2009 г.) Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства.Природа
    460 (7256): 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В. и др. (2017) Когнитивные способности среди носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152000 субъектов биобанка Великобритании. Биологическая психиатрия
    82 (2): 103–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Киров Г., Поклингтон А.Дж., Холманс П. и др. (2012) De novo анализ CNV указывает на специфические нарушения постсинаптических сигнальных комплексов в патогенезе шизофрении.Молекулярная психиатрия
    17 (2): 142–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Макгаффин П., Рейсдейк Ф., Эндрю М. и др. (2003) Наследственность биполярного аффективного расстройства и генетическая связь с униполярной депрессией. Архив общей психиатрии
    60 (5): 497–502. [PubMed] [Google Scholar]
  • Миллар Дж. К., Уилсон-Аннан Дж. К., Андерсон С. и др. (2000) Нарушение двух новых генов транслокацией, совмещающей с шизофренией. Молекулярная генетика человека
    9 (9): 1415–1423.[PubMed] [Google Scholar]
  • Мерфи KC, Джонс Л.А., Оуэн MJ. (1999) Высокие показатели шизофрении у взрослых с велокардиофациальным синдромом. Архив общей психиатрии
    56 (10): 940–945. [PubMed] [Google Scholar]
  • Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики (2015). Анализ ассоциаций психиатрических геномов затрагивает нейрональные, иммунные и гистоновые пути. Природа Неврология
    18 (2): 199–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Донован М.С., Оуэн MJ.(2016) Значение общей генетики психических расстройств. Природа Медицина
    22 (2016): 1214–1219. [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Душлейн С., Рипке С., Рудерфер Д.М. и др. (2014) Редкое изменение количества копий при устойчивом к лечению большом депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия
    76 (7): 536–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Пардиняс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж. и др. (2018) Общие аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и в регионах с сильным фоновым отбором.Природа Генетика
    50 (3): 381–389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Поклингтон А.Дж., Рис Э., Уолтерс Дж. Т. и др. (2015) Новые данные, полученные с помощью CNV, указывают на участие тормозных и возбуждающих сигнальных комплексов в шизофрении. Нейрон
    86 (5): 1203–1214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум PsychENCODE (2015) Проект PsychENCODE. Природа Неврология
    18 (12): 1707–1712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Перселл С.М., Моран Дж. Л., Фромер М. и др.(2014) Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа
    506 (7487): 185–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rauch A, Wieczorek D, Graf E, et al. (2012) Диапазон генетических мутаций, связанных с тяжелой несиндромальной спорадической умственной отсталостью: исследование секвенирования экзома. Ланцет
    380 (9854): 1674–1682. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ритвельд MJ, Hudziak JJ, Bartels M, et al. (2003) Наследственность проблем внимания у детей: I.Поперечные результаты исследования близнецов в возрасте 3–12 лет. Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика
    117В (1): 102–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Риглин Л., Коллишоу С., Ричардс А. и др. (2017) Аллели риска шизофрении и исходы нервного развития в детстве: популяционное когортное исследование. Ланцетная психиатрия
    4 (1): 57–62. [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум Roadmap Epigenomics (2015) Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека.Природа
    518 (7539): 317–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ракер Дж. Дж., Танси К. Э., Ривера М. и др. (2016) Анализ фенотипических ассоциаций с вариацией числа копий при рекуррентном депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия
    79 (4): 329–336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс SJ, He X, Willsey AJ и др. (2015) Анализ геномной архитектуры и биологии расстройства аутистического спектра по 71 локусу риска. Нейрон
    87 (6): 1215–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Мурта М.Т., Гупта А.Р. и др.(2012) Мутации de novo, выявленные при секвенировании всего экзома, тесно связаны с аутизмом. Природа
    485 (7397): 237–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014) Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа
    511 (7510): 421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. (2007) Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом.Наука
    316 (5823): 445–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х. и др. (2016) Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента. Природа
    530 (7589): 177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шеррингтон Р., Рогаев Е.И., Лян Ю. и др. (1995) Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Природа
    375 (6534): 754–760. [PubMed] [Google Scholar]
  • Сингх Т., Курки М.И., Кертис Д. и др.(2016) Редкие варианты с потерей функции в SETD1A связаны с шизофренией и нарушениями развития. Природа Неврология
    19 (4): 571–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сент-Клер Д., Блэквуд Д., Мьюир В. и др. (1990) Ассоциация сбалансированной аутосомной транслокации в семье с серьезным психическим заболеванием. Ланцет
    336 (8706): 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шталь Э., Брин Дж., Форстнер А. и др. (2018) Общегеномное ассоциативное исследование выявило 30 локусов, связанных с биполярным расстройством.Доступно по адресу: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/24/173062
  • Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С. и др. (2014) CNV, связанные с риском аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции в контрольной группе. Природа
    505 (7483): 361–366. [PubMed] [Google Scholar]
  • Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.С. (2003) Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Архив общей психиатрии
    60 (12): 1187–1192. [PubMed] [Google Scholar]
  • Салливан П.Ф., Нил М.С., Кендлер К.С.(2000) Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ. Американский журнал психиатрии
    157 (10): 1552–1562. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tansey KE, Rees E, Linden DE, et al. (2016) Общие аллели способствуют развитию шизофрении у носителей CNV. Молекулярная психиатрия
    21 (8): 1085–1089. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Terwisscha van Scheltinga AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. (2013) Варианты риска генетической шизофрении совместно модулируют общий объем мозга и белого вещества.Биологическая психиатрия
    73 (6): 525–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа совместных исследований болезни Хантингтона (1993) Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который размножается и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Клетка
    72 (6): 971–983. [PubMed] [Google Scholar]
  • Вильямс Н.М., Захариева И., Мартин А. и др. (2010) Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: полногеномный анализ. Ланцет
    376 (9750): 1401–1408.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Вон Х, де ла, Торре-Убьета Л., Стейн Дж. Л. и др. (2016) Конформация хромосом объясняет регуляторные отношения в развитии человеческого мозга. Природа
    538 (7626): 523–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рэй Н.Р., Рипке С., Маттейзен М. и др. (2018) Полногеномный ассоциативный анализ выявляет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии. Природа Генетика
    50 (5): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сюй Дж., Цвайгенбаум Л., Сатмари П. и др.(2004) Молекулярная цитогенетика аутизма. Текущая геномика
    5 (4): 347–364. [Google Scholar]

Генетика нервно-психических расстройств

Brain Neurosci Adv. Январь-декабрь 2018 г .; 2: 2398212818799271.

Центр нейропсихиатрической генетики и геномики MRC и Отделение психологической медицины и клинических нейронаук, Медицинский факультет, Кардиффский университет, Кардифф, Великобритания

Майкл К. О’Донован и Николас Дж. Брей, Центр нейропсихиатрической генетики MRC и Геномика и Отделение психологической медицины и клинических неврологии, Медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания.Электронная почта: [email protected]; [email protected]Эта статья цитируется другими статьями в PMC.

Abstract

Психоневрологические расстройства — это сложные состояния с плохо определенными нейробиологическими основами. В последние годы были достигнуты значительные успехи в нашем понимании генетической архитектуры этих состояний и вовлеченных генетических локусов. В этой обзорной статье описываются исторические попытки идентифицировать гены предрасположенности к нейропсихиатрическим расстройствам, недавние успехи в рамках общегеномных ассоциативных исследований, анализа вариаций числа копий и секвенирования экзома, а также то, как эти идеи могут помочь нейробиологическим исследованиям этих состояний.

Ключевые слова: Психиатрическое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, генетический, связь, ассоциация, GWAS, CNV, секвенирование экзома, анализ путей

Введение

Нейропсихиатрические расстройства, такие как шизофрения ( SZ), биполярное расстройство (BD), большое депрессивное расстройство (MDD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) — общие, но очень изнурительные состояния.Хотя можно предположить, что они отражают изменения в функции мозга, они не характеризуются явной невропатологией, а лежащие в основе биологические механизмы в значительной степени неизвестны. Однако ясно, что большинство психоневрологических расстройств наследуются, по крайней мере, в умеренной степени, и долгое время надеялись, что идентификация генов восприимчивости предоставит столь необходимое понимание их молекулярной этиологии, что может привести к более эффективным методам лечения. За последнее десятилетие технологические разработки в области анализа генома в сочетании с большими размерами выборки привели к значительному прогрессу в нашем понимании генетической архитектуры основных психоневрологических расстройств и вовлеченных генетических локусов.В этой статье будут описаны исторические попытки идентифицировать гены восприимчивости к этим состояниям, недавние успехи в этой области, будущие направления и то, как эти достижения могут использоваться в исследованиях нейробиологии.

Наследственность нервно-психических расстройств

Уже более ста лет известно, что психические заболевания могут передаваться по наследству. Степень, в которой это связано с генетическими факторами, а не с семейной средой, можно изучить с помощью исследований близнецов, в которых сравнивается степень общих черт между монозиготными или однояйцевыми близнецами (которые имеют всю свою генетическую изменчивость) и дизиготными близнецами ( которые в среднем разделяют половину своей генетической изменчивости).Поскольку предполагается, что экологические эффекты в значительной степени одинаковы для монозиготных и дизиготных близнецов, различие в соответствии признаков между двумя типами близнецов может быть использовано для оценки «наследственности» признака; то есть доля вариативности признаков (или предрасположенности к заболеванию), обусловленная генетическими факторами. Исследования близнецов убедительно показали, что большинство нервно-психических расстройств имеют существенный генетический компонент: наследственность для SZ, BD и ADHD составляет примерно 75–80% (McGuffin et al., 2003; Ритвельд и др., 2003; Sullivan et al., 2003), в то время как наследуемость MDD ниже, но нетривиальна и составляет ~ 40% (Sullivan et al., 2000). Эти надежно воспроизводимые наблюдения обеспечивают прочную эмпирическую основу для исследований, направленных на выявление генетических вариантов, связанных с риском этих заболеваний.

Исследования генетической связи

Одной из первых стратегий определения локусов генетического риска психических расстройств была генетическая связь. Исследования сцепления обычно проводятся в больших семьях, в которых затронуты несколько человек, и основываются на том факте, что генетические маркеры, находящиеся в пределах нескольких миллионов нуклеотидных оснований аллеля болезни, как правило, наследуются вместе с ним.Совместная сегрегация заболевания и конкретного маркерного аллеля в семье, таким образом, затрагивает хромосомную область, в которой маркер расположен в данном состоянии. Исследования сцепления лучше всего подходят для менделевских болезней, когда один или несколько генетических локусов оказывают сильное влияние на риск, имея заметный успех в локализации гена болезни Хантингтона (Gilliam et al., 1987; The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993 ) и те, которые вызывают ранние формы болезни Альцгеймера (Goate et al., 1991; Шеррингтон и др., 1995). Однако, несмотря на значительные усилия в течение нескольких десятилетий, исследования сцепления не позволили надежно идентифицировать локусы риска для общих психоневрологических расстройств, указывая на то, что генетический вклад в эти состояния не соответствует относительно простым моногенным или олигогенным моделям.

Классические цитогенетические подходы

Другой ранней стратегией изучения генетических причин психоневрологических расстройств был поиск основных хромосомных аномалий у пораженных людей.Такие цитогенетические аномалии присутствуют примерно в 7% случаев аутизма (Xu et al., 2004), но нечасты при психоневрологических расстройствах с менее очевидной основой развития. Возможно, наиболее примечательным открытием в отношении последнего является сбалансированная транслокация t (1; 11) (q42; q14), разрушающая ген DISC1 , который совпадает с множественными психиатрическими фенотипами (включая SZ, BD и MDD) в большая шотландская семья (Millar et al., 2000; St Clair et al., 1990). Однако, хотя открытие DISC1 вызвало огромное количество исследований в области нейробиологии, нет убедительных доказательств, подтверждающих, что DISC1 является геном риска психоневрологических заболеваний за пределами первоначального семейства.

Исследования ассоциации генов-кандидатов

Третий основной путь к идентификации генов риска основан на ассоциации; здесь цель состоит в том, чтобы идентифицировать варианты восприимчивости, которые сами по себе недостаточны, чтобы вызвать расстройство, и которые, следовательно, ускользают от обнаружения путем сцепления. Наиболее распространенным дизайном является исследование «случай – контроль», в котором частота отдельных вариантов ДНК сравнивается между людьми с этим заболеванием и без него. Игнорирование технических ошибок и плохого дизайна исследования, значительные различия в распределении аллелей или генотипов случай-контроль предполагают либо прямое влияние ассоциированного аллеля на восприимчивость к заболеванию (например,г. путем изменения аминокислотной последовательности или экспрессии гена) или корреляции в популяции между таким аллелем риска и исследуемым вариантом (явление, известное как «неравновесие по сцеплению»). Технологические ограничения означали, что ранние исследования обязательно были сосредоточены на ограниченном количестве вариантов в генах-кандидатах, которые были отобраны на основе их известных биологических ролей (например, гены, участвующие в функции дофамина в качестве кандидатов на SZ). В литературе существуют многочисленные сообщения об ассоциации генов-кандидатов, но ни один из них не является достаточно воспроизводимым, чтобы считаться надежным.Оглядываясь назад, это отсутствие согласованности может быть легко объяснено небольшим влиянием на восприимчивость, которое, как теперь известно, типизирует аллели общего риска, низкой вероятностью того, что любой выбранный аллель-кандидат является истинным аллелем риска, и небольшими размерами выборки.

Исследования ассоциаций в масштабе всего генома

Развитие массивов генотипов в начале 2000-х годов позволило одновременно генотипировать 100 000 вариантов ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и делать это дешево для большого числа людей. .В то же время более глубокие знания о паттернах неравновесия по сцеплению в геноме человека позволили вывести (или « приписать ») генотипы в миллионах других SNP, тем самым уловив большую часть общих вариаций ДНК (т.е. вариантов с популяционными частотами аллелей). > 5%) в геноме каждого человека. Таким образом стало возможным проводить полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) нервно-психических расстройств. Масштаб охвата и возможность тестирования больших размеров выборки эффективно устраняет основные ограничения подходов к генам-кандидатам (предвзятость к существующим гипотезам, низкая вероятность выбора аллеля истинного риска из миллионов, присутствующих в геноме, низкая статистическая мощность от малых размеры выборки) и, таким образом, позволяют всесторонние и беспристрастные оценки генома, которые могут дать новое понимание биологии.

Теперь ясно, что варианты ДНК, которые распространены в общей популяции индивидуально, дают лишь небольшое увеличение риска психоневрологических расстройств (отношение шансов ассоциированных вариантов обычно <1,1). Следовательно, требуются очень большие размеры выборки, чтобы обнаруживать их на пороге значимости, который контролирует тестирование миллионов вариантов ДНК (на основе 1 миллиона независимых тестов в комплексном GWAS общепринятым порогом «общегеномной значимости» является P <5 × 10 -8 ).Однако по мере роста размеров выборки GWAS оказался чрезвычайно мощным инструментом для определения этих общих генетических факторов риска сложных заболеваний. Прогресс в психиатрической генетике ускорился благодаря совместным международным усилиям, в частности Консорциуму психиатрической геномики (PGC). На сегодняшний день наибольший успех был достигнут для SZ, где историческое исследование с участием 36 989 случаев и 113 075 контролей выявило 108 независимых локусов риска, имеющих общегеномное значение (Schizophrenia Working Group Консорциума психиатрической геномики, 2014).Эти локусы риска SZ с высокой степенью достоверности включают в себя предыдущие гены-кандидаты, участвующие в функции глутамата ( GRIN2A, GRM3, GRIA1 и SRR ) и дофамина ( DRD2 ), а также участвующие в передаче сигналов кальциевого канала ( CACNA1 C, CACNB2). и CACNA1 L ) и другие новые биологические процессы в этиологии заболевания. Совсем недавно метаанализ с участием дополнительных 11 260 случаев SZ и 24 542 контрольных группы выявил еще 50 локусов риска для SZ с общегеномной значимостью (Pardiñas et al., 2018). Более того, как показывают недавние исследования MDD (44 идентифицированных локуса риска; Wray et al., 2018), BD (30 идентифицированных локусов риска; Stahl et al., 2018) и ADHD (16 идентифицированных локусов риска; Demontis et al., 2017 ) рабочие группы PGC показывают, что GWAS также начинают добиваться значительных успехов в лечении других основных психоневрологических состояний.

Следует отметить, что, хотя GWAS идентифицирует локусы генетического риска, обычно требуются дополнительные функциональные исследования для уверенной идентификации генов восприимчивости в них.Подавляющее большинство вариантов общего риска нейропсихиатрических расстройств, по-видимому, не изменяют кодирующую белок последовательность генов и, следовательно, могут изменять регуляторные области генома (например, сайты связывания для факторов транскрипции), которые могут составлять несколько сотен килобаз ( kb) от генов, которые они регулируют. Кроме того, неравновесие по сцеплению затрудняет различение вариантов функционального риска и вариантов, которые с ними коррелируют, что приводит к сигналам ассоциации, которые часто охватывают несколько генов.Функциональный опрос локусов риска GWAS уже дал важные выводы; Например, было показано, что ассоциация между SZ и широкой областью в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 частично отражает структурные вариации в локусе гена (C4) компонента комплемента 4 , что приводит к повышенной экспрессии C4A (Sekar et al., 2016). Кроме того, исследователи могут воспользоваться преимуществами растущего числа функциональных геномных технологий, которые можно использовать для перевода результатов GWAS в улучшенное понимание механизмов молекулярного риска психоневрологических расстройств в масштабе всего генома (Bray and Hill, 2016).К ним относятся онлайн-базы данных локусов количественных признаков (eQTL), которые сочетают генотипирование по всему геному с глобальными измерениями экспрессии генов, указывая варианты ДНК, связанные с экспрессией или сплайсингом генов в различных тканях человека, включая мозг (например, GTEx Consortium, 2017). Дальнодействующие взаимодействия между регуляторными элементами и их целевым геном (ами) также могут быть выяснены с использованием методов захвата конформации хромосом (например, Won et al., 2016). Поскольку регуляторные элементы часто действуют специфично для клеток, значительные исследовательские усилия были посвящены картированию и описанию этих элементов в различных тканях, типах клеток и стадиях развития, включая человеческий мозг (Консорциум проектов ENCODE, 2012; Консорциум PsychENCODE, 2015; Дорожная карта) Консорциум эпигеномики, 2015).Эти ресурсы можно использовать не только для приоритезации функциональных вариантов, лежащих в основе сигналов GWAS, но и для проверки того, в каких типах ячеек они, скорее всего, будут активны. Нейробиологи должны учитывать эти данные при исследовании биологических функций генов предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, чтобы сосредоточить внимание на транскриптах соответствующих генов, областях мозга, типах клеток и стадиях развития.

Полигенные оценки риска и плейотропия

С первых лет существования GWAS стало очевидно, что общие локусы риска психических расстройств, выявленные на уровне значимости в масштабе всего генома, составляют лишь «верхушку айсберга» с тысячами других вариантов. оказывающие слабое влияние на риск, не достигающий этого строгого порога значимости.Доказательства высокополигенной природы психических расстройств были впервые представлены исследованием Международного консорциума по шизофрении (2009 г.), в котором было обнаружено, что суммирование в «оценку полигенного риска» тысяч вариантов ДНК, проявляющих хотя бы минимальную связь с СЗ, дает составляют значительную долю риска в независимой выборке СЗ.

Сумма ответственности, отраженная в оценках полигенного риска, является функцией размера выборки, обнаруженной GWAS, и подверженности расстройствам, фиксируемой SNP в массивах генотипирования, что обычно составляет около 30% –50% наследуемости.Хотя информационное содержание и прогностическая сила оценок полигенного риска не является полезной с диагностической точки зрения, этот подход предоставляет первый количественный биомаркер генетической предрасположенности, который может быть применен к любому человеку, независимо от психиатрического статуса. Доступность такого биомаркера имеет множество потенциальных применений в нейробиологии, включая изучение обоснованности промежуточных когнитивных, поведенческих и нейроанатомических фенотипов для этих состояний (например, Riglin et al., 2017; Terwisscha van Scheltinga et al., 2013). Однако на сегодняшний день наиболее важным применением полигенных оценок риска является изучение генетической взаимосвязи между психоневрологическими расстройствами.

В самом раннем исследовании (International Schizophrenia Consortium, 2009) было показано, что полигенный риск SZ связан с риском BD, но не непсихиатрических заболеваний, что свидетельствует о генетическом перекрытии между двумя расстройствами. Последующие исследования с использованием оценок риска, а также других полигенных методологий теперь ясно продемонстрировали существенное генетическое сходство при многих психических расстройствах (Bulik-Sullivan et al., 2015; Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики, 2013 г.). Например, общий вариантный вклад в SZ совпадает с вкладом для СДВГ, БДР, расстройства аутистического спектра, обсессивно-компульсивного расстройства и нервной анорексии, а также BD (O’Donovan and Owen, 2016). Явные доказательства плейотропных эффектов в психиатрии, которые исходят от обычных вариаций, подтверждаются аналогичными результатами редких генетических вариаций. Как обсуждается ниже, редкие варианты, представляющие риск СЗ, также увеличивают риск других расстройств, связанных с развитием нервной системы, и даже у людей без известного клинического синдрома часто нарушается когнитивная функция (Kendall et al., 2017; Stefansson et al., 2014). Для нейробиологов важно учитывать плейотропию при интерпретации исследований эндофенотипов у людей и при моделировании мутаций в животных и клеточных системах (O’Donovan and Owen, 2016).

Число копий Варианты

В настоящее время установлено, что, помимо распространенных вариантов со слабым действием, генетическая архитектура нервно-психических расстройств включает более редкие варианты, которые потенциально могут иметь гораздо большее влияние на риск. С 1990-х годов было известно, что высокие показатели СЗ встречаются у людей с велокардиофациальным синдромом (или синдромом ДиДжорджи), состоянием, возникающим в результате больших делеций на хромосоме 22q11.2 (Мерфи и др., 1999). Эти делеции, которые встречаются примерно у 1 из 4000 рождений и обычно включают не менее 40 генов, теперь признаны первым примером вариантов числа копий (CNV), связанных с заболеванием. С развитием массивов генотипирования стало ясно, что CNV, которые обычно определяют как делеции, дупликации или вставки размером более 1 т.п.н., гораздо чаще встречаются в геноме человека, чем предполагалось ранее. Полногеномное сканирование CNV показало, что редкие (популяционная частота <1%) или de novo CNV встречаются у людей с аутизмом и SZ со скоростью, более чем в два раза превышающей таковую в контрольной группе (Kirov et al., 2012; Sebat et al., 2007), и с еще большей частотой (примерно 14%) идиопатической задержкой развития / умственной отсталостью (Cooper et al., 2011). Редкие CNV также обогащены другими нарушениями развития нервной системы, включая СДВГ (Williams et al., 2010) и синдром Туретта (Huang et al., 2017), но, по-видимому, меньше способствуют возникновению психических расстройств, которые обычно не рассматриваются как связанные с развитием нервной системы. такие как BD и MDD (Green et al., 2016; O'Dushlaine et al., 2014; Rucker et al., 2016).

Учитывая, что патогенные CNV индивидуально редки, тесты связи между нейропсихиатрическими расстройствами и CNV, влияющими на любую конкретную область, требуют очень больших размеров выборки. В недавнем анализе 21 094 случаев SZ и 20 227 контролей было обнаружено 8 локусов CNV (на хромосомах 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальный участок 16p11.2, проксимальный участок 16p11.2 и область велокардиофациального синдрома. на хромосоме 22q11.2) были связаны с расстройством на значимом для всего генома пороге (рабочие группы CNV и Schizophrenia Консорциума психиатрической геномики, 2017).Хотя большинство этих SZ-ассоциированных CNV охватывают несколько генов (с эффектами на некоторые или все, способствующие нарушению), патогенные делеции на хромосоме 2p16.3, по-видимому, специфически нарушают ген, кодирующий молекулу адгезии синаптических клеток, нейрексин-1 ( NRXN1 ). Величина эффекта CNV, имеющая известное психиатрическое значение, намного превышает таковую у обычных вариантов, с отношением шансов для SZ от 2 до 60. Однако все эти SZ-ассоциированные CNV наблюдались у здоровых контрольных лиц, и многие из них, по-видимому, также дают риск возникновения других расстройств, связанных с развитием нервной системы (например,г. аутизм и умственная отсталость). Следовательно, похоже, что фенотипические последствия даже таких крупных генетических поражений, как эти, зависят от дополнительных генетических (Tansey et al., 2016) и, возможно, факторов окружающей среды.

Секвенирование экзома

Последнее десятилетие стало свидетелем значительных достижений в технологии секвенирования, позволяющих проводить быстрый и все более экономичный скрининг редких вариантов ДНК (например, точечных мутаций), которые не улавливаются текущими массивами генотипирования SNP.На сегодняшний день работа с психиатрическими группами в основном сосредоточена на секвенировании ~ 1% генома, который кодирует белки (то есть кодирует экзоны), известный под общим названием экзом. Ожидаемые преимущества этого подхода тройные: во-первых, экзонные мутации указывают на определенные гены (см. GWAS). Во-вторых, для мутаций, вводящих преждевременные стоп-кодоны, последствия для функции генов можно в значительной степени предсказать. В-третьих, как и редкие CNV, отдельные кодирующие мутации, которые встречаются редко или de novo, потенциально могут иметь большое влияние на риск.Эти преимущества делают редкие кодирующие мутации особенно привлекательными для нейробиологов, стремящихся создать клеточные или животные модели.

В среднем каждый человек несет одну экзонную мутацию de novo зародышевой линии. Этот показатель de novo увеличивается у людей с умственной отсталостью / задержкой развития (Rauch et al., 2012) и в меньшей степени у людей с расстройством аутистического спектра (Sanders et al., 2012). Исследования секвенирования экзома показали увеличение количества очень редких (популяционная частота <0.01%) разрушающие кодирующие мутации в SZ, распределенные по многим генам (Genovese et al., 2016; Purcell et al., 2014), и есть также доказательства того, что такие варианты вносят вклад в BD (Goes et al., 2016). Однако, как и в случае с патогенными CNV, редкость отдельных мутаций и их широкое распространение означают, что для выявления конкретных генов требуются очень большие размеры выборки. Этот подход оказался очень успешным при расстройствах аутистического спектра (De Rubeis et al, 2014; Sanders et al., 2015) и начал давать результаты для SZ, где недавний анализ секвенирования экзома из 4264 случаев SZ, 9343 контрольных и 1077 SZ Трио родитель-пробанд выявило значимую для всего генома ассоциацию между заболеванием и редкими вариантами потери функции в гене SETD1A , кодирующем гистон-метилтрансферазу (Singh et al., 2016). По мере того, как мы движемся к секвенированию всего генома при нейропсихиатрических расстройствах, потребуются еще большие размеры выборки, а также более глубокое понимание некодирующих областей генома.

Анализ путей

Учитывая трудности вовлечения конкретных генов в нейропсихиатрические расстройства, дополнительным и потенциально высокоинформативным подходом является проверка степени сходства выявленных вариантов риска с определенными биологическими процессами. Например, было обнаружено, что CNV, связанные с SZ, обогащены генами, кодирующими элементы рецептора NMDA и комплексов рецептора GABA A (Pocklington et al., 2015). Важность синаптических процессов в SZ также подчеркивается анализом путей более мелких мутаций de novo, выявленных у пациентов с помощью секвенирования экзома, и общих вариаций, выявленных с помощью GWAS, которые показывают особое обогащение локусов генов, кодирующих постсинаптические белки (Fromer et al., 2014; Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015). В ходе анализа данных GWAS для SZ, BD и MDD было обнаружено, что гены, участвующие в процессах метилирования гистонов, обогащены генетическими ассоциациями со всеми тремя состояниями, и в частности с BD (Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015 г. ).Будущие анализы путей, вероятно, выиграют от более глубокого понимания генов, на которые влияют вариации генетического риска, а также их биологических функций.

Заключение

В последние годы был достигнут значительный прогресс в нашем понимании генетики общих психоневрологических расстройств, для которых нейробиологические выводы были неуловимы. Теперь ясно, что эти расстройства являются высокополигенными и включают тысячи общих, а также более редких генетических вариантов, которые вместе с факторами риска окружающей среды в совокупности увеличивают шансы человека на развитие такого состояния.Также очевидно, что многие из этих вариантов риска являются общими для психоневрологических диагнозов. По мере роста размеров выборки с высокой степенью достоверности были идентифицированы как общие, так и редкие генетические локусы риска психоневрологических расстройств. Связи между нейропсихиатрическими расстройствами и общими вариантами, идентифицированными GWAS, по-видимому, в значительной степени отражают регуляторные генетические вариации, которые могут действовать на специфические генные транскрипты, в ограниченных популяциях клеток и на определенных стадиях развития.Для некоторых нейропсихиатрических фенотипов, особенно с явными особенностями развития нервной системы, более сильное влияние на риск могут оказывать редкие и de novo CNVs и экзонные мутации, которые могут привести к гемизиготной потере функции генов. Благодаря еще большему размеру выборки и всестороннему генотипированию посредством секвенирования всего генома в ближайшие годы будет выявлено гораздо больше локусов генетического риска психоневрологических расстройств. Перевод этих открытий в понимание молекулярных, клеточных и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нейропсихиатрических состояний, потребует опыта исследователей во многих областях нейробиологии.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциальных конфликтов интересов в отношении исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Ссылки

  • Брей, штат Нью-Джерси, Хилл, М.Дж. (2016) Перевод локусов генетического риска в механизмы молекулярного риска шизофрении.Бюллетень по шизофрении
    42 (1): 5–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Булик-Салливан Б., Финукейн Х.К., Анттила В. и др. (2015) Атлас генетических корреляций между болезнями и чертами человека. Природа Генетика
    47 (11): 1236–1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочие группы CNV и шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2017) Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования с участием 41 321 человека. Природа Генетика
    49 (1): 27–35.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Купер Г.М., Коу Б.П., Гирираджан С. и др. (2011) Карта заболеваемости задержкой развития по количеству копий. Природа Генетика
    43 (9): 838–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013). Генетическая взаимосвязь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP. Природа Генетика
    45 (9): 984–994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Рубейс С., Хе Х, Гольдберг А.П. и др.(2014) Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа
    515 (7526): 209–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Демонтис Д., Уолтерс Р.К., Мартин Дж. И др. (2017) Открытие первых общегеномных локусов значимого риска для СДВГ. Доступно по адресу: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/03/145581
  • Консорциум проекта ENCODE (2012) Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека. Природа
    489 (7414): 57–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х. и др.(2014) Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети. Природа
    506 (7487): 179–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дженовезе Г., Фромер М., Шталь Е.А. и др. (2016) Увеличение количества ультра-редких вариантов, изменяющих белок, среди 4877 человек с шизофренией. Nature Neurosciene
    19 (11): 1433–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиллиам Т.С., Танзи Р.Э., Хейнс Дж. Л. и др. (1987) Локализация гена болезни Хантингтона в небольшом сегменте хромосомы 4, фланкированном D4S10 и теломерой.Клетка
    50 (4): 565–571. [PubMed] [Google Scholar]
  • Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, et al. (1991) Сегрегация миссенс-мутации в гене белка-предшественника амилоида при семейной болезни Альцгеймера. Природа
    349 (6311): 704–706. [PubMed] [Google Scholar]
  • Goes FS, Pirooznia M, Parla JS и др. (2016) Секвенирование экзома семейного биполярного расстройства. JAMA Психиатрия
    73 (6): 590–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Грин EK, Rees E, Walters JT, et al.(2016) Вариация числа копий при биполярном расстройстве. Молекулярная психиатрия
    21 (1): 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум GTEx (2017) Генетические эффекты на экспрессию генов в тканях человека. Природа
    550 (7675): 204–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг А.Ю., Ю.Д., Дэвис Л.К. и др. (2017) Редкие варианты числа копий в NRXN1 и CNTN6 увеличивают риск синдрома Туретта. Нейрон
    94 (6): 1101–1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Международный консорциум по шизофрении (2009 г.) Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства.Природа
    460 (7256): 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В. и др. (2017) Когнитивные способности среди носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152000 субъектов биобанка Великобритании. Биологическая психиатрия
    82 (2): 103–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Киров Г., Поклингтон А.Дж., Холманс П. и др. (2012) De novo анализ CNV указывает на специфические нарушения постсинаптических сигнальных комплексов в патогенезе шизофрении.Молекулярная психиатрия
    17 (2): 142–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Макгаффин П., Рейсдейк Ф., Эндрю М. и др. (2003) Наследственность биполярного аффективного расстройства и генетическая связь с униполярной депрессией. Архив общей психиатрии
    60 (5): 497–502. [PubMed] [Google Scholar]
  • Миллар Дж. К., Уилсон-Аннан Дж. К., Андерсон С. и др. (2000) Нарушение двух новых генов транслокацией, совмещающей с шизофренией. Молекулярная генетика человека
    9 (9): 1415–1423.[PubMed] [Google Scholar]
  • Мерфи KC, Джонс Л.А., Оуэн MJ. (1999) Высокие показатели шизофрении у взрослых с велокардиофациальным синдромом. Архив общей психиатрии
    56 (10): 940–945. [PubMed] [Google Scholar]
  • Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики (2015). Анализ ассоциаций психиатрических геномов затрагивает нейрональные, иммунные и гистоновые пути. Природа Неврология
    18 (2): 199–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Донован М.С., Оуэн MJ.(2016) Значение общей генетики психических расстройств. Природа Медицина
    22 (2016): 1214–1219. [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Душлейн С., Рипке С., Рудерфер Д.М. и др. (2014) Редкое изменение количества копий при устойчивом к лечению большом депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия
    76 (7): 536–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Пардиняс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж. и др. (2018) Общие аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и в регионах с сильным фоновым отбором.Природа Генетика
    50 (3): 381–389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Поклингтон А.Дж., Рис Э., Уолтерс Дж. Т. и др. (2015) Новые данные, полученные с помощью CNV, указывают на участие тормозных и возбуждающих сигнальных комплексов в шизофрении. Нейрон
    86 (5): 1203–1214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум PsychENCODE (2015) Проект PsychENCODE. Природа Неврология
    18 (12): 1707–1712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Перселл С.М., Моран Дж. Л., Фромер М. и др.(2014) Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа
    506 (7487): 185–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rauch A, Wieczorek D, Graf E, et al. (2012) Диапазон генетических мутаций, связанных с тяжелой несиндромальной спорадической умственной отсталостью: исследование секвенирования экзома. Ланцет
    380 (9854): 1674–1682. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ритвельд MJ, Hudziak JJ, Bartels M, et al. (2003) Наследственность проблем внимания у детей: I.Поперечные результаты исследования близнецов в возрасте 3–12 лет. Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика
    117В (1): 102–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Риглин Л., Коллишоу С., Ричардс А. и др. (2017) Аллели риска шизофрении и исходы нервного развития в детстве: популяционное когортное исследование. Ланцетная психиатрия
    4 (1): 57–62. [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум Roadmap Epigenomics (2015) Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека.Природа
    518 (7539): 317–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ракер Дж. Дж., Танси К. Э., Ривера М. и др. (2016) Анализ фенотипических ассоциаций с вариацией числа копий при рекуррентном депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия
    79 (4): 329–336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс SJ, He X, Willsey AJ и др. (2015) Анализ геномной архитектуры и биологии расстройства аутистического спектра по 71 локусу риска. Нейрон
    87 (6): 1215–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Мурта М.Т., Гупта А.Р. и др.(2012) Мутации de novo, выявленные при секвенировании всего экзома, тесно связаны с аутизмом. Природа
    485 (7397): 237–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014) Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа
    511 (7510): 421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. (2007) Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом.Наука
    316 (5823): 445–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х. и др. (2016) Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента. Природа
    530 (7589): 177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шеррингтон Р., Рогаев Е.И., Лян Ю. и др. (1995) Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Природа
    375 (6534): 754–760. [PubMed] [Google Scholar]
  • Сингх Т., Курки М.И., Кертис Д. и др.(2016) Редкие варианты с потерей функции в SETD1A связаны с шизофренией и нарушениями развития. Природа Неврология
    19 (4): 571–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сент-Клер Д., Блэквуд Д., Мьюир В. и др. (1990) Ассоциация сбалансированной аутосомной транслокации в семье с серьезным психическим заболеванием. Ланцет
    336 (8706): 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шталь Э., Брин Дж., Форстнер А. и др. (2018) Общегеномное ассоциативное исследование выявило 30 локусов, связанных с биполярным расстройством.Доступно по адресу: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/24/173062
  • Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С. и др. (2014) CNV, связанные с риском аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции в контрольной группе. Природа
    505 (7483): 361–366. [PubMed] [Google Scholar]
  • Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.С. (2003) Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Архив общей психиатрии
    60 (12): 1187–1192. [PubMed] [Google Scholar]
  • Салливан П.Ф., Нил М.С., Кендлер К.С.(2000) Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ. Американский журнал психиатрии
    157 (10): 1552–1562. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tansey KE, Rees E, Linden DE, et al. (2016) Общие аллели способствуют развитию шизофрении у носителей CNV. Молекулярная психиатрия
    21 (8): 1085–1089. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Terwisscha van Scheltinga AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. (2013) Варианты риска генетической шизофрении совместно модулируют общий объем мозга и белого вещества.Биологическая психиатрия
    73 (6): 525–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа совместных исследований болезни Хантингтона (1993) Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который размножается и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Клетка
    72 (6): 971–983. [PubMed] [Google Scholar]
  • Вильямс Н.М., Захариева И., Мартин А. и др. (2010) Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: полногеномный анализ. Ланцет
    376 (9750): 1401–1408.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Вон Х, де ла, Торре-Убьета Л., Стейн Дж. Л. и др. (2016) Конформация хромосом объясняет регуляторные отношения в развитии человеческого мозга. Природа
    538 (7626): 523–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рэй Н.Р., Рипке С., Маттейзен М. и др. (2018) Полногеномный ассоциативный анализ выявляет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии. Природа Генетика
    50 (5): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сюй Дж., Цвайгенбаум Л., Сатмари П. и др.(2004) Молекулярная цитогенетика аутизма. Текущая геномика
    5 (4): 347–364. [Google Scholar]

Генетика нервно-психических расстройств

Brain Neurosci Adv. Январь-декабрь 2018 г .; 2: 2398212818799271.

Центр нейропсихиатрической генетики и геномики MRC и Отделение психологической медицины и клинических нейронаук, Медицинский факультет, Кардиффский университет, Кардифф, Великобритания

Майкл К. О’Донован и Николас Дж. Брей, Центр нейропсихиатрической генетики MRC и Геномика и Отделение психологической медицины и клинических неврологии, Медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания.Электронная почта: [email protected]; [email protected]Эта статья цитируется другими статьями в PMC.

Abstract

Психоневрологические расстройства — это сложные состояния с плохо определенными нейробиологическими основами. В последние годы были достигнуты значительные успехи в нашем понимании генетической архитектуры этих состояний и вовлеченных генетических локусов. В этой обзорной статье описываются исторические попытки идентифицировать гены предрасположенности к нейропсихиатрическим расстройствам, недавние успехи в рамках общегеномных ассоциативных исследований, анализа вариаций числа копий и секвенирования экзома, а также то, как эти идеи могут помочь нейробиологическим исследованиям этих состояний.

Ключевые слова: Психиатрическое расстройство, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, генетический, связь, ассоциация, GWAS, CNV, секвенирование экзома, анализ путей

Введение

Нейропсихиатрические расстройства, такие как шизофрения ( SZ), биполярное расстройство (BD), большое депрессивное расстройство (MDD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) — общие, но очень изнурительные состояния.Хотя можно предположить, что они отражают изменения в функции мозга, они не характеризуются явной невропатологией, а лежащие в основе биологические механизмы в значительной степени неизвестны. Однако ясно, что большинство психоневрологических расстройств наследуются, по крайней мере, в умеренной степени, и долгое время надеялись, что идентификация генов восприимчивости предоставит столь необходимое понимание их молекулярной этиологии, что может привести к более эффективным методам лечения. За последнее десятилетие технологические разработки в области анализа генома в сочетании с большими размерами выборки привели к значительному прогрессу в нашем понимании генетической архитектуры основных психоневрологических расстройств и вовлеченных генетических локусов.В этой статье будут описаны исторические попытки идентифицировать гены восприимчивости к этим состояниям, недавние успехи в этой области, будущие направления и то, как эти достижения могут использоваться в исследованиях нейробиологии.

Наследственность нервно-психических расстройств

Уже более ста лет известно, что психические заболевания могут передаваться по наследству. Степень, в которой это связано с генетическими факторами, а не с семейной средой, можно изучить с помощью исследований близнецов, в которых сравнивается степень общих черт между монозиготными или однояйцевыми близнецами (которые имеют всю свою генетическую изменчивость) и дизиготными близнецами ( которые в среднем разделяют половину своей генетической изменчивости).Поскольку предполагается, что экологические эффекты в значительной степени одинаковы для монозиготных и дизиготных близнецов, различие в соответствии признаков между двумя типами близнецов может быть использовано для оценки «наследственности» признака; то есть доля вариативности признаков (или предрасположенности к заболеванию), обусловленная генетическими факторами. Исследования близнецов убедительно показали, что большинство нервно-психических расстройств имеют существенный генетический компонент: наследственность для SZ, BD и ADHD составляет примерно 75–80% (McGuffin et al., 2003; Ритвельд и др., 2003; Sullivan et al., 2003), в то время как наследуемость MDD ниже, но нетривиальна и составляет ~ 40% (Sullivan et al., 2000). Эти надежно воспроизводимые наблюдения обеспечивают прочную эмпирическую основу для исследований, направленных на выявление генетических вариантов, связанных с риском этих заболеваний.

Исследования генетической связи

Одной из первых стратегий определения локусов генетического риска психических расстройств была генетическая связь. Исследования сцепления обычно проводятся в больших семьях, в которых затронуты несколько человек, и основываются на том факте, что генетические маркеры, находящиеся в пределах нескольких миллионов нуклеотидных оснований аллеля болезни, как правило, наследуются вместе с ним.Совместная сегрегация заболевания и конкретного маркерного аллеля в семье, таким образом, затрагивает хромосомную область, в которой маркер расположен в данном состоянии. Исследования сцепления лучше всего подходят для менделевских болезней, когда один или несколько генетических локусов оказывают сильное влияние на риск, имея заметный успех в локализации гена болезни Хантингтона (Gilliam et al., 1987; The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993 ) и те, которые вызывают ранние формы болезни Альцгеймера (Goate et al., 1991; Шеррингтон и др., 1995). Однако, несмотря на значительные усилия в течение нескольких десятилетий, исследования сцепления не позволили надежно идентифицировать локусы риска для общих психоневрологических расстройств, указывая на то, что генетический вклад в эти состояния не соответствует относительно простым моногенным или олигогенным моделям.

Классические цитогенетические подходы

Другой ранней стратегией изучения генетических причин психоневрологических расстройств был поиск основных хромосомных аномалий у пораженных людей.Такие цитогенетические аномалии присутствуют примерно в 7% случаев аутизма (Xu et al., 2004), но нечасты при психоневрологических расстройствах с менее очевидной основой развития. Возможно, наиболее примечательным открытием в отношении последнего является сбалансированная транслокация t (1; 11) (q42; q14), разрушающая ген DISC1 , который совпадает с множественными психиатрическими фенотипами (включая SZ, BD и MDD) в большая шотландская семья (Millar et al., 2000; St Clair et al., 1990). Однако, хотя открытие DISC1 вызвало огромное количество исследований в области нейробиологии, нет убедительных доказательств, подтверждающих, что DISC1 является геном риска психоневрологических заболеваний за пределами первоначального семейства.

Исследования ассоциации генов-кандидатов

Третий основной путь к идентификации генов риска основан на ассоциации; здесь цель состоит в том, чтобы идентифицировать варианты восприимчивости, которые сами по себе недостаточны, чтобы вызвать расстройство, и которые, следовательно, ускользают от обнаружения путем сцепления. Наиболее распространенным дизайном является исследование «случай – контроль», в котором частота отдельных вариантов ДНК сравнивается между людьми с этим заболеванием и без него. Игнорирование технических ошибок и плохого дизайна исследования, значительные различия в распределении аллелей или генотипов случай-контроль предполагают либо прямое влияние ассоциированного аллеля на восприимчивость к заболеванию (например,г. путем изменения аминокислотной последовательности или экспрессии гена) или корреляции в популяции между таким аллелем риска и исследуемым вариантом (явление, известное как «неравновесие по сцеплению»). Технологические ограничения означали, что ранние исследования обязательно были сосредоточены на ограниченном количестве вариантов в генах-кандидатах, которые были отобраны на основе их известных биологических ролей (например, гены, участвующие в функции дофамина в качестве кандидатов на SZ). В литературе существуют многочисленные сообщения об ассоциации генов-кандидатов, но ни один из них не является достаточно воспроизводимым, чтобы считаться надежным.Оглядываясь назад, это отсутствие согласованности может быть легко объяснено небольшим влиянием на восприимчивость, которое, как теперь известно, типизирует аллели общего риска, низкой вероятностью того, что любой выбранный аллель-кандидат является истинным аллелем риска, и небольшими размерами выборки.

Исследования ассоциаций в масштабе всего генома

Развитие массивов генотипов в начале 2000-х годов позволило одновременно генотипировать 100 000 вариантов ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), и делать это дешево для большого числа людей. .В то же время более глубокие знания о паттернах неравновесия по сцеплению в геноме человека позволили вывести (или « приписать ») генотипы в миллионах других SNP, тем самым уловив большую часть общих вариаций ДНК (т.е. вариантов с популяционными частотами аллелей). > 5%) в геноме каждого человека. Таким образом стало возможным проводить полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) нервно-психических расстройств. Масштаб охвата и возможность тестирования больших размеров выборки эффективно устраняет основные ограничения подходов к генам-кандидатам (предвзятость к существующим гипотезам, низкая вероятность выбора аллеля истинного риска из миллионов, присутствующих в геноме, низкая статистическая мощность от малых размеры выборки) и, таким образом, позволяют всесторонние и беспристрастные оценки генома, которые могут дать новое понимание биологии.

Теперь ясно, что варианты ДНК, которые распространены в общей популяции индивидуально, дают лишь небольшое увеличение риска психоневрологических расстройств (отношение шансов ассоциированных вариантов обычно <1,1). Следовательно, требуются очень большие размеры выборки, чтобы обнаруживать их на пороге значимости, который контролирует тестирование миллионов вариантов ДНК (на основе 1 миллиона независимых тестов в комплексном GWAS общепринятым порогом «общегеномной значимости» является P <5 × 10 -8 ).Однако по мере роста размеров выборки GWAS оказался чрезвычайно мощным инструментом для определения этих общих генетических факторов риска сложных заболеваний. Прогресс в психиатрической генетике ускорился благодаря совместным международным усилиям, в частности Консорциуму психиатрической геномики (PGC). На сегодняшний день наибольший успех был достигнут для SZ, где историческое исследование с участием 36 989 случаев и 113 075 контролей выявило 108 независимых локусов риска, имеющих общегеномное значение (Schizophrenia Working Group Консорциума психиатрической геномики, 2014).Эти локусы риска SZ с высокой степенью достоверности включают в себя предыдущие гены-кандидаты, участвующие в функции глутамата ( GRIN2A, GRM3, GRIA1 и SRR ) и дофамина ( DRD2 ), а также участвующие в передаче сигналов кальциевого канала ( CACNA1 C, CACNB2). и CACNA1 L ) и другие новые биологические процессы в этиологии заболевания. Совсем недавно метаанализ с участием дополнительных 11 260 случаев SZ и 24 542 контрольных группы выявил еще 50 локусов риска для SZ с общегеномной значимостью (Pardiñas et al., 2018). Более того, как показывают недавние исследования MDD (44 идентифицированных локуса риска; Wray et al., 2018), BD (30 идентифицированных локусов риска; Stahl et al., 2018) и ADHD (16 идентифицированных локусов риска; Demontis et al., 2017 ) рабочие группы PGC показывают, что GWAS также начинают добиваться значительных успехов в лечении других основных психоневрологических состояний.

Следует отметить, что, хотя GWAS идентифицирует локусы генетического риска, обычно требуются дополнительные функциональные исследования для уверенной идентификации генов восприимчивости в них.Подавляющее большинство вариантов общего риска нейропсихиатрических расстройств, по-видимому, не изменяют кодирующую белок последовательность генов и, следовательно, могут изменять регуляторные области генома (например, сайты связывания для факторов транскрипции), которые могут составлять несколько сотен килобаз ( kb) от генов, которые они регулируют. Кроме того, неравновесие по сцеплению затрудняет различение вариантов функционального риска и вариантов, которые с ними коррелируют, что приводит к сигналам ассоциации, которые часто охватывают несколько генов.Функциональный опрос локусов риска GWAS уже дал важные выводы; Например, было показано, что ассоциация между SZ и широкой областью в локусе главного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6 частично отражает структурные вариации в локусе гена (C4) компонента комплемента 4 , что приводит к повышенной экспрессии C4A (Sekar et al., 2016). Кроме того, исследователи могут воспользоваться преимуществами растущего числа функциональных геномных технологий, которые можно использовать для перевода результатов GWAS в улучшенное понимание механизмов молекулярного риска психоневрологических расстройств в масштабе всего генома (Bray and Hill, 2016).К ним относятся онлайн-базы данных локусов количественных признаков (eQTL), которые сочетают генотипирование по всему геному с глобальными измерениями экспрессии генов, указывая варианты ДНК, связанные с экспрессией или сплайсингом генов в различных тканях человека, включая мозг (например, GTEx Consortium, 2017). Дальнодействующие взаимодействия между регуляторными элементами и их целевым геном (ами) также могут быть выяснены с использованием методов захвата конформации хромосом (например, Won et al., 2016). Поскольку регуляторные элементы часто действуют специфично для клеток, значительные исследовательские усилия были посвящены картированию и описанию этих элементов в различных тканях, типах клеток и стадиях развития, включая человеческий мозг (Консорциум проектов ENCODE, 2012; Консорциум PsychENCODE, 2015; Дорожная карта) Консорциум эпигеномики, 2015).Эти ресурсы можно использовать не только для приоритезации функциональных вариантов, лежащих в основе сигналов GWAS, но и для проверки того, в каких типах ячеек они, скорее всего, будут активны. Нейробиологи должны учитывать эти данные при исследовании биологических функций генов предрасположенности к нервно-психическим расстройствам, чтобы сосредоточить внимание на транскриптах соответствующих генов, областях мозга, типах клеток и стадиях развития.

Полигенные оценки риска и плейотропия

С первых лет существования GWAS стало очевидно, что общие локусы риска психических расстройств, выявленные на уровне значимости в масштабе всего генома, составляют лишь «верхушку айсберга» с тысячами других вариантов. оказывающие слабое влияние на риск, не достигающий этого строгого порога значимости.Доказательства высокополигенной природы психических расстройств были впервые представлены исследованием Международного консорциума по шизофрении (2009 г.), в котором было обнаружено, что суммирование в «оценку полигенного риска» тысяч вариантов ДНК, проявляющих хотя бы минимальную связь с СЗ, дает составляют значительную долю риска в независимой выборке СЗ.

Сумма ответственности, отраженная в оценках полигенного риска, является функцией размера выборки, обнаруженной GWAS, и подверженности расстройствам, фиксируемой SNP в массивах генотипирования, что обычно составляет около 30% –50% наследуемости.Хотя информационное содержание и прогностическая сила оценок полигенного риска не является полезной с диагностической точки зрения, этот подход предоставляет первый количественный биомаркер генетической предрасположенности, который может быть применен к любому человеку, независимо от психиатрического статуса. Доступность такого биомаркера имеет множество потенциальных применений в нейробиологии, включая изучение обоснованности промежуточных когнитивных, поведенческих и нейроанатомических фенотипов для этих состояний (например, Riglin et al., 2017; Terwisscha van Scheltinga et al., 2013). Однако на сегодняшний день наиболее важным применением полигенных оценок риска является изучение генетической взаимосвязи между психоневрологическими расстройствами.

В самом раннем исследовании (International Schizophrenia Consortium, 2009) было показано, что полигенный риск SZ связан с риском BD, но не непсихиатрических заболеваний, что свидетельствует о генетическом перекрытии между двумя расстройствами. Последующие исследования с использованием оценок риска, а также других полигенных методологий теперь ясно продемонстрировали существенное генетическое сходство при многих психических расстройствах (Bulik-Sullivan et al., 2015; Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики, 2013 г.). Например, общий вариантный вклад в SZ совпадает с вкладом для СДВГ, БДР, расстройства аутистического спектра, обсессивно-компульсивного расстройства и нервной анорексии, а также BD (O’Donovan and Owen, 2016). Явные доказательства плейотропных эффектов в психиатрии, которые исходят от обычных вариаций, подтверждаются аналогичными результатами редких генетических вариаций. Как обсуждается ниже, редкие варианты, представляющие риск СЗ, также увеличивают риск других расстройств, связанных с развитием нервной системы, и даже у людей без известного клинического синдрома часто нарушается когнитивная функция (Kendall et al., 2017; Stefansson et al., 2014). Для нейробиологов важно учитывать плейотропию при интерпретации исследований эндофенотипов у людей и при моделировании мутаций в животных и клеточных системах (O’Donovan and Owen, 2016).

Число копий Варианты

В настоящее время установлено, что, помимо распространенных вариантов со слабым действием, генетическая архитектура нервно-психических расстройств включает более редкие варианты, которые потенциально могут иметь гораздо большее влияние на риск. С 1990-х годов было известно, что высокие показатели СЗ встречаются у людей с велокардиофациальным синдромом (или синдромом ДиДжорджи), состоянием, возникающим в результате больших делеций на хромосоме 22q11.2 (Мерфи и др., 1999). Эти делеции, которые встречаются примерно у 1 из 4000 рождений и обычно включают не менее 40 генов, теперь признаны первым примером вариантов числа копий (CNV), связанных с заболеванием. С развитием массивов генотипирования стало ясно, что CNV, которые обычно определяют как делеции, дупликации или вставки размером более 1 т.п.н., гораздо чаще встречаются в геноме человека, чем предполагалось ранее. Полногеномное сканирование CNV показало, что редкие (популяционная частота <1%) или de novo CNV встречаются у людей с аутизмом и SZ со скоростью, более чем в два раза превышающей таковую в контрольной группе (Kirov et al., 2012; Sebat et al., 2007), и с еще большей частотой (примерно 14%) идиопатической задержкой развития / умственной отсталостью (Cooper et al., 2011). Редкие CNV также обогащены другими нарушениями развития нервной системы, включая СДВГ (Williams et al., 2010) и синдром Туретта (Huang et al., 2017), но, по-видимому, меньше способствуют возникновению психических расстройств, которые обычно не рассматриваются как связанные с развитием нервной системы. такие как BD и MDD (Green et al., 2016; O'Dushlaine et al., 2014; Rucker et al., 2016).

Учитывая, что патогенные CNV индивидуально редки, тесты связи между нейропсихиатрическими расстройствами и CNV, влияющими на любую конкретную область, требуют очень больших размеров выборки. В недавнем анализе 21 094 случаев SZ и 20 227 контролей было обнаружено 8 локусов CNV (на хромосомах 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 7q11.2, 15q13.3, дистальный участок 16p11.2, проксимальный участок 16p11.2 и область велокардиофациального синдрома. на хромосоме 22q11.2) были связаны с расстройством на значимом для всего генома пороге (рабочие группы CNV и Schizophrenia Консорциума психиатрической геномики, 2017).Хотя большинство этих SZ-ассоциированных CNV охватывают несколько генов (с эффектами на некоторые или все, способствующие нарушению), патогенные делеции на хромосоме 2p16.3, по-видимому, специфически нарушают ген, кодирующий молекулу адгезии синаптических клеток, нейрексин-1 ( NRXN1 ). Величина эффекта CNV, имеющая известное психиатрическое значение, намного превышает таковую у обычных вариантов, с отношением шансов для SZ от 2 до 60. Однако все эти SZ-ассоциированные CNV наблюдались у здоровых контрольных лиц, и многие из них, по-видимому, также дают риск возникновения других расстройств, связанных с развитием нервной системы (например,г. аутизм и умственная отсталость). Следовательно, похоже, что фенотипические последствия даже таких крупных генетических поражений, как эти, зависят от дополнительных генетических (Tansey et al., 2016) и, возможно, факторов окружающей среды.

Секвенирование экзома

Последнее десятилетие стало свидетелем значительных достижений в технологии секвенирования, позволяющих проводить быстрый и все более экономичный скрининг редких вариантов ДНК (например, точечных мутаций), которые не улавливаются текущими массивами генотипирования SNP.На сегодняшний день работа с психиатрическими группами в основном сосредоточена на секвенировании ~ 1% генома, который кодирует белки (то есть кодирует экзоны), известный под общим названием экзом. Ожидаемые преимущества этого подхода тройные: во-первых, экзонные мутации указывают на определенные гены (см. GWAS). Во-вторых, для мутаций, вводящих преждевременные стоп-кодоны, последствия для функции генов можно в значительной степени предсказать. В-третьих, как и редкие CNV, отдельные кодирующие мутации, которые встречаются редко или de novo, потенциально могут иметь большое влияние на риск.Эти преимущества делают редкие кодирующие мутации особенно привлекательными для нейробиологов, стремящихся создать клеточные или животные модели.

В среднем каждый человек несет одну экзонную мутацию de novo зародышевой линии. Этот показатель de novo увеличивается у людей с умственной отсталостью / задержкой развития (Rauch et al., 2012) и в меньшей степени у людей с расстройством аутистического спектра (Sanders et al., 2012). Исследования секвенирования экзома показали увеличение количества очень редких (популяционная частота <0.01%) разрушающие кодирующие мутации в SZ, распределенные по многим генам (Genovese et al., 2016; Purcell et al., 2014), и есть также доказательства того, что такие варианты вносят вклад в BD (Goes et al., 2016). Однако, как и в случае с патогенными CNV, редкость отдельных мутаций и их широкое распространение означают, что для выявления конкретных генов требуются очень большие размеры выборки. Этот подход оказался очень успешным при расстройствах аутистического спектра (De Rubeis et al, 2014; Sanders et al., 2015) и начал давать результаты для SZ, где недавний анализ секвенирования экзома из 4264 случаев SZ, 9343 контрольных и 1077 SZ Трио родитель-пробанд выявило значимую для всего генома ассоциацию между заболеванием и редкими вариантами потери функции в гене SETD1A , кодирующем гистон-метилтрансферазу (Singh et al., 2016). По мере того, как мы движемся к секвенированию всего генома при нейропсихиатрических расстройствах, потребуются еще большие размеры выборки, а также более глубокое понимание некодирующих областей генома.

Анализ путей

Учитывая трудности вовлечения конкретных генов в нейропсихиатрические расстройства, дополнительным и потенциально высокоинформативным подходом является проверка степени сходства выявленных вариантов риска с определенными биологическими процессами. Например, было обнаружено, что CNV, связанные с SZ, обогащены генами, кодирующими элементы рецептора NMDA и комплексов рецептора GABA A (Pocklington et al., 2015). Важность синаптических процессов в SZ также подчеркивается анализом путей более мелких мутаций de novo, выявленных у пациентов с помощью секвенирования экзома, и общих вариаций, выявленных с помощью GWAS, которые показывают особое обогащение локусов генов, кодирующих постсинаптические белки (Fromer et al., 2014; Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015). В ходе анализа данных GWAS для SZ, BD и MDD было обнаружено, что гены, участвующие в процессах метилирования гистонов, обогащены генетическими ассоциациями со всеми тремя состояниями, и в частности с BD (Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики, 2015 г. ).Будущие анализы путей, вероятно, выиграют от более глубокого понимания генов, на которые влияют вариации генетического риска, а также их биологических функций.

Заключение

В последние годы был достигнут значительный прогресс в нашем понимании генетики общих психоневрологических расстройств, для которых нейробиологические выводы были неуловимы. Теперь ясно, что эти расстройства являются высокополигенными и включают тысячи общих, а также более редких генетических вариантов, которые вместе с факторами риска окружающей среды в совокупности увеличивают шансы человека на развитие такого состояния.Также очевидно, что многие из этих вариантов риска являются общими для психоневрологических диагнозов. По мере роста размеров выборки с высокой степенью достоверности были идентифицированы как общие, так и редкие генетические локусы риска психоневрологических расстройств. Связи между нейропсихиатрическими расстройствами и общими вариантами, идентифицированными GWAS, по-видимому, в значительной степени отражают регуляторные генетические вариации, которые могут действовать на специфические генные транскрипты, в ограниченных популяциях клеток и на определенных стадиях развития.Для некоторых нейропсихиатрических фенотипов, особенно с явными особенностями развития нервной системы, более сильное влияние на риск могут оказывать редкие и de novo CNVs и экзонные мутации, которые могут привести к гемизиготной потере функции генов. Благодаря еще большему размеру выборки и всестороннему генотипированию посредством секвенирования всего генома в ближайшие годы будет выявлено гораздо больше локусов генетического риска психоневрологических расстройств. Перевод этих открытий в понимание молекулярных, клеточных и нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе нейропсихиатрических состояний, потребует опыта исследователей во многих областях нейробиологии.

Сноски

Заявление о конфликте интересов: Автор (ы) заявили об отсутствии потенциальных конфликтов интересов в отношении исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Финансирование: Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

Ссылки

  • Брей, штат Нью-Джерси, Хилл, М.Дж. (2016) Перевод локусов генетического риска в механизмы молекулярного риска шизофрении.Бюллетень по шизофрении
    42 (1): 5–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Булик-Салливан Б., Финукейн Х.К., Анттила В. и др. (2015) Атлас генетических корреляций между болезнями и чертами человека. Природа Генетика
    47 (11): 1236–1241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочие группы CNV и шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2017) Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования с участием 41 321 человека. Природа Генетика
    49 (1): 27–35.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Купер Г.М., Коу Б.П., Гирираджан С. и др. (2011) Карта заболеваемости задержкой развития по количеству копий. Природа Генетика
    43 (9): 838–846. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики (2013). Генетическая взаимосвязь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP. Природа Генетика
    45 (9): 984–994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Де Рубейс С., Хе Х, Гольдберг А.П. и др.(2014) Синаптические, транскрипционные и хроматиновые гены нарушены при аутизме. Природа
    515 (7526): 209–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Демонтис Д., Уолтерс Р.К., Мартин Дж. И др. (2017) Открытие первых общегеномных локусов значимого риска для СДВГ. Доступно по адресу: https://www.biorxiv.org/content/early/2017/06/03/145581
  • Консорциум проекта ENCODE (2012) Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека. Природа
    489 (7414): 57–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Фромер М., Поклингтон А.Дж., Кавана Д.Х. и др.(2014) Мутации de novo при шизофрении затрагивают синаптические сети. Природа
    506 (7487): 179–184. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Дженовезе Г., Фромер М., Шталь Е.А. и др. (2016) Увеличение количества ультра-редких вариантов, изменяющих белок, среди 4877 человек с шизофренией. Nature Neurosciene
    19 (11): 1433–1441. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиллиам Т.С., Танзи Р.Э., Хейнс Дж. Л. и др. (1987) Локализация гена болезни Хантингтона в небольшом сегменте хромосомы 4, фланкированном D4S10 и теломерой.Клетка
    50 (4): 565–571. [PubMed] [Google Scholar]
  • Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, et al. (1991) Сегрегация миссенс-мутации в гене белка-предшественника амилоида при семейной болезни Альцгеймера. Природа
    349 (6311): 704–706. [PubMed] [Google Scholar]
  • Goes FS, Pirooznia M, Parla JS и др. (2016) Секвенирование экзома семейного биполярного расстройства. JAMA Психиатрия
    73 (6): 590–597. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Грин EK, Rees E, Walters JT, et al.(2016) Вариация числа копий при биполярном расстройстве. Молекулярная психиатрия
    21 (1): 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум GTEx (2017) Генетические эффекты на экспрессию генов в тканях человека. Природа
    550 (7675): 204–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг А.Ю., Ю.Д., Дэвис Л.К. и др. (2017) Редкие варианты числа копий в NRXN1 и CNTN6 увеличивают риск синдрома Туретта. Нейрон
    94 (6): 1101–1111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Международный консорциум по шизофрении (2009 г.) Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства.Природа
    460 (7256): 748–752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Кендалл К.М., Рис Э., Эскотт-Прайс В. и др. (2017) Когнитивные способности среди носителей патогенных вариантов числа копий: анализ 152000 субъектов биобанка Великобритании. Биологическая психиатрия
    82 (2): 103–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Киров Г., Поклингтон А.Дж., Холманс П. и др. (2012) De novo анализ CNV указывает на специфические нарушения постсинаптических сигнальных комплексов в патогенезе шизофрении.Молекулярная психиатрия
    17 (2): 142–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Макгаффин П., Рейсдейк Ф., Эндрю М. и др. (2003) Наследственность биполярного аффективного расстройства и генетическая связь с униполярной депрессией. Архив общей психиатрии
    60 (5): 497–502. [PubMed] [Google Scholar]
  • Миллар Дж. К., Уилсон-Аннан Дж. К., Андерсон С. и др. (2000) Нарушение двух новых генов транслокацией, совмещающей с шизофренией. Молекулярная генетика человека
    9 (9): 1415–1423.[PubMed] [Google Scholar]
  • Мерфи KC, Джонс Л.А., Оуэн MJ. (1999) Высокие показатели шизофрении у взрослых с велокардиофациальным синдромом. Архив общей психиатрии
    56 (10): 940–945. [PubMed] [Google Scholar]
  • Подгруппа анализа сетей и путей Консорциума психиатрической геномики (2015). Анализ ассоциаций психиатрических геномов затрагивает нейрональные, иммунные и гистоновые пути. Природа Неврология
    18 (2): 199–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Донован М.С., Оуэн MJ.(2016) Значение общей генетики психических расстройств. Природа Медицина
    22 (2016): 1214–1219. [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Душлейн С., Рипке С., Рудерфер Д.М. и др. (2014) Редкое изменение количества копий при устойчивом к лечению большом депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия
    76 (7): 536–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Пардиняс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж. и др. (2018) Общие аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и в регионах с сильным фоновым отбором.Природа Генетика
    50 (3): 381–389. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Поклингтон А.Дж., Рис Э., Уолтерс Дж. Т. и др. (2015) Новые данные, полученные с помощью CNV, указывают на участие тормозных и возбуждающих сигнальных комплексов в шизофрении. Нейрон
    86 (5): 1203–1214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум PsychENCODE (2015) Проект PsychENCODE. Природа Неврология
    18 (12): 1707–1712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Перселл С.М., Моран Дж. Л., Фромер М. и др.(2014) Полигенное бремя редких разрушительных мутаций при шизофрении. Природа
    506 (7487): 185–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Rauch A, Wieczorek D, Graf E, et al. (2012) Диапазон генетических мутаций, связанных с тяжелой несиндромальной спорадической умственной отсталостью: исследование секвенирования экзома. Ланцет
    380 (9854): 1674–1682. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ритвельд MJ, Hudziak JJ, Bartels M, et al. (2003) Наследственность проблем внимания у детей: I.Поперечные результаты исследования близнецов в возрасте 3–12 лет. Американский журнал медицинской генетики, часть B: нейропсихиатрическая генетика
    117В (1): 102–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Риглин Л., Коллишоу С., Ричардс А. и др. (2017) Аллели риска шизофрении и исходы нервного развития в детстве: популяционное когортное исследование. Ланцетная психиатрия
    4 (1): 57–62. [PubMed] [Google Scholar]
  • Консорциум Roadmap Epigenomics (2015) Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека.Природа
    518 (7539): 317–330. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Ракер Дж. Дж., Танси К. Э., Ривера М. и др. (2016) Анализ фенотипических ассоциаций с вариацией числа копий при рекуррентном депрессивном расстройстве. Биологическая психиатрия
    79 (4): 329–336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс SJ, He X, Willsey AJ и др. (2015) Анализ геномной архитектуры и биологии расстройства аутистического спектра по 71 локусу риска. Нейрон
    87 (6): 1215–1233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сандерс С.Дж., Мурта М.Т., Гупта А.Р. и др.(2012) Мутации de novo, выявленные при секвенировании всего экзома, тесно связаны с аутизмом. Природа
    485 (7397): 237–241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014) Биологические выводы из 108 генетических локусов, связанных с шизофренией. Природа
    511 (7510): 421–427. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. (2007) Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом.Наука
    316 (5823): 445–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х. и др. (2016) Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента. Природа
    530 (7589): 177–183. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Шеррингтон Р., Рогаев Е.И., Лян Ю. и др. (1995) Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом. Природа
    375 (6534): 754–760. [PubMed] [Google Scholar]
  • Сингх Т., Курки М.И., Кертис Д. и др.(2016) Редкие варианты с потерей функции в SETD1A связаны с шизофренией и нарушениями развития. Природа Неврология
    19 (4): 571–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сент-Клер Д., Блэквуд Д., Мьюир В. и др. (1990) Ассоциация сбалансированной аутосомной транслокации в семье с серьезным психическим заболеванием. Ланцет
    336 (8706): 13–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Шталь Э., Брин Дж., Форстнер А. и др. (2018) Общегеномное ассоциативное исследование выявило 30 локусов, связанных с биполярным расстройством.Доступно по адресу: https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/24/173062
  • Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С. и др. (2014) CNV, связанные с риском аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции в контрольной группе. Природа
    505 (7483): 361–366. [PubMed] [Google Scholar]
  • Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.С. (2003) Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Архив общей психиатрии
    60 (12): 1187–1192. [PubMed] [Google Scholar]
  • Салливан П.Ф., Нил М.С., Кендлер К.С.(2000) Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ. Американский журнал психиатрии
    157 (10): 1552–1562. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tansey KE, Rees E, Linden DE, et al. (2016) Общие аллели способствуют развитию шизофрении у носителей CNV. Молекулярная психиатрия
    21 (8): 1085–1089. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Terwisscha van Scheltinga AF, Bakker SC, van Haren NE, et al. (2013) Варианты риска генетической шизофрении совместно модулируют общий объем мозга и белого вещества.Биологическая психиатрия
    73 (6): 525–531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Группа совместных исследований болезни Хантингтона (1993) Новый ген, содержащий тринуклеотидный повтор, который размножается и нестабилен на хромосомах болезни Хантингтона. Клетка
    72 (6): 971–983. [PubMed] [Google Scholar]
  • Вильямс Н.М., Захариева И., Мартин А. и др. (2010) Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: полногеномный анализ. Ланцет
    376 (9750): 1401–1408.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Вон Х, де ла, Торре-Убьета Л., Стейн Дж. Л. и др. (2016) Конформация хромосом объясняет регуляторные отношения в развитии человеческого мозга. Природа
    538 (7626): 523–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Рэй Н.Р., Рипке С., Маттейзен М. и др. (2018) Полногеномный ассоциативный анализ выявляет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии. Природа Генетика
    50 (5): 668–681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Сюй Дж., Цвайгенбаум Л., Сатмари П. и др.(2004) Молекулярная цитогенетика аутизма. Текущая геномика
    5 (4): 347–364. [Google Scholar]

Психоневрологическое заболевание: Insight: Nature

Психоневрологические заболевания

Том . 455, . 7215 стр. 889–923

В этом приложении

Психоневрологические заболевания, такие как шизофрения, депрессия и аутизм, ложатся тяжелым бременем на общество, нанося вред здоровью пострадавших, а также их способности учиться и работать.После полувека совместных усилий исследователи сейчас делают успехи в определении биологической основы этих болезней. Технологические достижения в области геномики и крупномасштабных исследований, а также разработка новых моделей на животных улучшают наше понимание этих заболеваний и открывают перспективы принципиально иных вариантов лечения.

Верх страницы

Редакция

Психоневрологическое заболевание

И-Хан Чоу и Танги Чуард

DOI: 10.1038 / 455889a

Полный текст |

PDF (86 КБ )


Начало страницы

Введение

Проблеск света для нервно-психических расстройств

Стивен Э. Хайман

DOI: 10.1038 / nature07454

Аннотация |
Полный текст |

PDF (140 КБ )


Начало страницы

Молекулярная нейробиология депрессии

Вайшнав Кришнан и Эрик Дж.Нестлер

DOI: 10.1038 / nature07455

Аннотация |
Полный текст |

PDF (1,240 КБ )


Нейролигины и нейрексины связывают синаптическую функцию с когнитивным заболеванием

Томас К. Зюдхоф

DOI: 10.1038 / nature07456

Аннотация |
Полный текст |

PDF (977 КБ )


Нарушение нейронального гомеостаза приводит к общим нейропсихиатрическим фенотипам

Мелисса Б.Рамоки и Худа Ю. Зогби

DOI: 10.1038 / nature07457

Аннотация |
Полный текст |

PDF (660 КБ )


Вариации числа копий, связанные с психоневрологическими состояниями

Эдвин Х. Кук младший и Стивен У. Шерер

DOI: 10.1038 / nature07458

Аннотация |
Полный текст |

PDF (168 КБ )


Психологические и психоневрологические расстройства представляют собой взаимосвязанную молекулярную систему

  • 1

    Eapen V.Генетические основы аутизма: есть ли путь вперед? Curr Opin Psychiatry 2011; 24 : 226–236.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 2

    Наджмабади Х., Ху Х., Гаршасби М., Земойтель Т., Абдини С.С., Чен В. и др. . Глубокое секвенирование выявило 50 новых генов рецессивных когнитивных расстройств. Природа 2011; 478 : 57–63.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 3

    Пломин Р., Оуэн М.Дж., Макгаффин П.Генетическая основа сложного поведения человека. Science 1994; 264 : 1733–1739.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 4

    Basu SN, Kollu R, Banerjee-Basu S. AutDB: справочный ресурс по генам для исследований аутизма. Исследование нуклеиновых кислот 2009; 37 (выпуск базы данных): D832 – D836.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 5

    Neale BM, Kou Y, Liu L, Ma’ayan A, Samocha KE, Sabo A et al .Паттерны и частота экзонных мутаций de novo при расстройствах аутистического спектра. Природа 2012; 485 : 242–245.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 6

    О’Роак Б.Дж., Вивес Л., Гирираджан С., Каракоч Е., Крумм Н., Коу Б.П. и др. . Спорадические экзомы аутизма обнаруживают сильно взаимосвязанную белковую сеть мутаций de novo. Природа 2012; 485 : 246–250.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 7

    Пинто Д., Пагнамента А.Т., Клей Л., Анни Р., Мерико Д., Реган Р. и др. . Функциональное влияние глобальной вариации числа редких копий при расстройствах аутистического спектра. Природа 2010; 466 : 368–372.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 8

    миль JH.Расстройства аутистического спектра — обзор генетики. Genet Med 2011; 13 : 278–294.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 9

    Chiurazzi P, Schwartz CE, Gecz J, Neri G. Гены XLMR: обновление 2007 г. Eur J Hum Genet 2008; 16 : 422–434.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 10

    Lubs HA, Стивенсон RE, Шварц CE.Хрупкая Х- и Х-связанная умственная отсталость: четыре десятилетия открытий. Am J Hum Genet 2012; 90 : 579–590.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 11

    Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Кандидатские генные исследования СДВГ: метааналитический обзор. Hum genet 2009; 126 : 51–90.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 12

    Уильямс Н.М., Захариева И., Мартин А., Лэнгли К., Мантрипрагада К., Фоссдал Р. и др. .Редкие хромосомные делеции и дупликации при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: анализ всего генома. Ланцет 2010 г .; 376 : 1401–1408.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 13

    Franke B, Neale BM, Faraone SV. Полногеномные исследования ассоциации при СДВГ. Hum genet 2009; 126 : 13–50.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 14

    Цзя П, Сунь Дж, Го А.Ю., Чжао З.SZGR: исчерпывающий ресурс генов шизофрении. Mol Psychiatry 2010; 15 : 453–462.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 15

    Аллен NC, Багад С., Маккуин МБ, Иоаннидис Дж. П., Каввоура Ф. К., Хури М.Дж. и др. . Систематический метаанализ и полевой синопсис исследований генетических ассоциаций при шизофрении: база данных SzGene. Нат Генет 2008; 40 : 827–834.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 16

    Льюис К.М., Левинсон Д.Ф., Уайз Л.Х., ДеЛизи Л.Е., Штрауб Р.Э., Ховатта I и др. . Мета-анализ сканирования генома шизофрении и биполярного расстройства, часть II: Шизофрения. Am J Hum Genet 2003; 73 : 34–48.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 17

    Ng MY, Levinson DF, Faraone SV, Suarez BK, DeLisi LE, Arinami T et al .Метаанализ 32 полногеномных исследований сцепления шизофрении. Mol Psychiatry 2009; 14 : 774–785.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 18

    Росс CA, Марголис Р.Л., Рединг С.А., Плетников М., Койл Дж. Нейробиология шизофрении. Neuron 2006; 52 : 139–153.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 19

    Сан Дж., Джиа П., Фаноус А.Х., Уэбб Б.Т., ван ден Оорд Э.Дж., Чен Х и др. .Многомерный научно обоснованный подход к приоритезации генов-кандидатов для лечения сложных заболеваний, в частности шизофрении. Bioinformatics 2009; 25 : 2595–6602.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 20

    Сан Дж., Куо PH, Райли Б.П., Кендлер К.С., Чжао З. Гены-кандидаты для шизофрении: обзор ассоциативных исследований и рейтинг генов. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B : 1173–1181.

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 21

    Бен-Давид Э., Шифман С. Сети нейрональных генов, подверженные распространенным и редким вариантам расстройств аутистического спектра. PLoS Genet 2012; 8 : e1002556.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 22

    О’Роак Б.Дж., Деризиотис П., Ли К., Вивес Л., Шварц Дж.Дж., Гирираджан С. и др. .Секвенирование экзома при спорадических расстройствах аутистического спектра позволяет выявить тяжелые мутации de novo. Природная генетика 2011; 43 : 585–589.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 23

    Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д., Троге Дж., Лезе-Мартин С., Уолш Т. и др. . Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом. Science 2007; 316 : 445–449.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 24

    Войнягу И. Исследования экспрессии генов при аутизме: переход от генома к транскриптому и далее. Neurobiol dis 2012; 45 : 69–75.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 25

    Бейли А., Ле Кутер А., Готтесман И., Болтон П., Симонов Е., Юзда Е. и др. .Аутизм как строго генетическое заболевание: данные исследования британских близнецов. Psychol med 1995; 25 : 63–77.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 26

    Энни Р., Клей Л., Пинто Д., Реган Р., Конрой Дж., Магальяес Т.Р. и др. . Сканирование всего генома на общие аллели, влияющие на риск аутизма. Hum mol genet 2010; 19 : 4072–4082.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 27

    Кларк Р.А., Ли С., Ипен В.Патогенетическая модель синдрома Туретта указывает на частичное совпадение со связанными нарушениями психического развития, включая аутизм. Transl Psychiatry 2012; 2 : e158.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 28

    Sudhof TC. Нейролигины и нейрексины связывают синаптическую функцию с когнитивными заболеваниями. Nature 2008; 455 : 903–911.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 29

    Стивенсон Р. Э., Шварц CE, Роджерс Р. Атлас синдромов умственной отсталости, сцепленных с Х-хромосомой 2-е изд. Издательство Оксфордского университета: Нью-Йорк; США, 2012 г .; 368, стр.

    Google Scholar

  • 30

    Леви Ф., Хэй Д.А., МакСтивен М., Вуд С., Уолдман И. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью: категория или континуум? Генетический анализ крупномасштабного исследования близнецов. J Am Acad Children’s Adolesc Psychiatry 1997; 36 : 737–744.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 31

    Гайнетдинов Р.Р., Ветсель В.С., Джонс С.Р., Левин Э.Д., Джабер М, Кэрон МГ.Роль серотонина в парадоксальном успокаивающем действии психостимуляторов на гиперактивность. Science 1999; 283 : 397–401.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 32

    Гирос Б., Джабер М., Джонс С.Р., Вайтман Р.М., Карон М.Г. Гиперлокомотация и безразличие к кокаину и амфетамину у мышей, лишенных переносчика дофамина. Nature 1996; 379 : 606–612.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 33

    Ласки-Су Дж., Энни Р.Дж., Нил Б.М., Франке Б., Чжоу К., Маллер Дж.Б. и др. .Полногеномное сканирование ассоциации времени до начала синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B : 1355–1358.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 34

    Мик Э., Тодоров А., Смолли С., Ху Х, Лу С., Тодд RD и др. . Семейное сканирование геномных ассоциаций синдрома дефицита внимания / гиперактивности. J Am Acad Детская подростковая психиатрия 2010; 49 : 898–905, e893.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 35

    Нил Б.М., Ласки-Су Дж., Анни Р., Франке Б., Чжоу К., Маллер Дж. Б. и др. . Полногеномное сканирование ассоциации синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B : 1337–1344.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 36

    Neale BM, Medland S, Ripke S, Anney RJ, Asherson P, Buitelaar J et al .Полногеномное исследование ассоциации «случай-контроль» синдрома дефицита внимания / гиперактивности. J Am Acad Детская подростковая психиатрия 2010; 49 : 906–920.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 37

    Cardno AG. Готтесман, II. Двойные исследования шизофрении: от согласований лука и стрел до звездных войн Mx и функциональной геномики. Am J Med Genet 2000; 97 : 12–17.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 38

    Салливан П.Ф., Кендлер К.С., Нил М.К. Шизофрения как сложная черта: данные метаанализа исследований близнецов. Arch Gen Psychiatry 2003; 60 : 1187–1192.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 39

    Ли Ш., ДеКандия Т.Р., Рипке С., Ян Дж., Салливан П.Ф., Годдард М.Э. и др. .Оценка доли вариаций предрасположенности к шизофрении, зафиксированной общими SNP. Нат Генет 2012; 44 : 247–250.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 40

    Готтесман И.И., Гулд Т.Д. Концепция эндофенотипа в психиатрии: этимология и стратегические намерения. Am J Psychiatry 2003; 160 : 636–645.

    Артикул

    Google Scholar

  • 41

    Перселл С.М., Рэй Н.Р., Стоун Дж.Л., Висшер П.М., О’Донован М.С., Салливан П.Ф. и др. .Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства. Nature 2009; 460 : 748–752.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 42

    Weiss LA, Arking DE, Daly MJ, Chakravarti A. Сканирование связей и ассоциаций по всему геному выявляет новые локусы аутизма. Nature 2009; 461 : 802–808.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 43

    Mefford HC, Sharp AJ, Baker C, Itsara A, Jiang Z, Buysse K et al .Рекуррентные перестройки хромосомы 1q21.1 и вариабельные педиатрические фенотипы. Медицинский журнал Новой Англии 2008; 359 : 1685–1699.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 44

    Sharp AJ, Mefford HC, Li K, Baker C, Skinner C, Stevenson RE и др. . Рецидивирующий синдром микроделеции 15q13.3, связанный с умственной отсталостью и судорогами. Nature genetics 2008; 40 : 322–328.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 45

    Войнескос А.Н., Летт Т.А., Лерх Дж.П., Тивари А.К., Амейс С.Х., Раджи Т.К. и др. . Нейрексин-1 и белое вещество лобной доли: перекрывающийся промежуточный фенотип для шизофрении и расстройств аутистического спектра. PloS one 2011 г .; 6 : e20982.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 46

    Старк С., Брайткройц Б.Дж., Регули Т., Буше Л., Брайткройц А., Тайерс М.BioGRID: общий репозиторий для наборов данных взаимодействия. Nucleic Acids Res 2006; 34 (выпуск базы данных): D535 – D539.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 47

    Кандасами К., Киртикумар С., Гоэль Р., Мативанан С., Патанкар Н., Шафрин Б. и др. . Human Proteinpedia: единый ресурс для исследований в области протеомики. Nucleic Acids Res 2009; 37 (выпуск из базы данных): D773 – D781.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 48

    Мативанан С., Ахмед М., Ан Н.Г., Александр Х., Аманчи Р., Эндрюс П.К. и другие . Human Proteinpedia позволяет обмениваться данными о человеческих белках. Nat Biotechnol 2008; 26 : 164–167.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 49

    Mathivanan S, Pandey A.Human Proteinpedia как ресурс по клинической протеомике. Mol Cell Proteomics 2008; 7 : 2038–2047.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 50

    Пан К., Шай О., Ли Л.Дж., Фрей Б.Дж., Бленкоу Б.Дж. Глубокое исследование сложности альтернативного сплайсинга в человеческом транскриптоме с помощью высокопроизводительного секвенирования. Нат Генет 2008; 40 : 1413–1415.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 51

    Costa LdF OliveiraON, Travieso G, Rodrigues FA, Villas-Boas PR, Antiqueira L et al .Анализ и моделирование явлений реального мира со сложными сетями: обзор приложений. Успехи физики 2011; 60 : 329–412.

    Артикул

    Google Scholar

  • 52

    Гирван М., Ньюман М.Э. Структура сообщества в социальных и биологических сетях. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 : 7821–7826.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 53

    Wingender E, Chen X, Hehl R, Karas H, Liebich I, Matys V et al .TRANSFAC: интегрированная система регуляции экспрессии генов. Nucleic Acids Res 2000; 1 : 316–319.

    Артикул

    Google Scholar

  • 54

    Vlieghe D, Sandelin A, De Bleser PJ, Vleminckx K, Wasserman WW, van Roy F et al . Новое поколение JASPAR, репозитория с открытым доступом для профилей сайтов связывания факторов транскрипции. Nucleic Acids Res 2006; 34 (выпуск из базы данных): D95 – D97.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 55

    Козомара А., Гриффитс-Джонс С. miRBase: интеграция аннотации микроРНК и данных глубокого секвенирования. Nucleic Acids Res 2011; 39 (выпуск из базы данных): D152 – D157.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 56

    Ван К., Чжан Х., Ма Д., Букан М., Глесснер Дж. Т., Абрахамс Б.С. и др. .Общие генетические варианты 5p14.1 связаны с расстройствами аутистического спектра. Nature 2009; 459 : 528–533.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 57

    Рипке С., Сандерс А.Р., Кендлер К.С., Левинсон Д.Ф., Склар П., Холманс П.А. и др. . Полногеномное ассоциативное исследование выявило пять новых локусов шизофрении. Нат Генет 2011; 43 : 969–976.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 58

    Ши Дж., Левинсон Д.Ф., Дуан Дж., Сандерс А.Р., Чжэн Й., Пеер И. и др. .Общие варианты хромосомы 6p22.1 связаны с шизофренией. Nature 2009; 460 : 753–757.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 59

    Шифман С., Йоханнессон М., Бронштейн М., Чен С.Х., Кольер Д.А., Крэддок, штат Нью-Джерси, и др. . Полногеномная ассоциация выявляет общий вариант гена рилина, который увеличивает риск шизофрении только у женщин. PLoS Genet 2008; 4 : e28.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 60

    Стефанссон Х., Офофф Р.А., Стейнберг С., Андреассен О.А., Чихон С., Руджеску Д. и др. . Общие варианты, несущие риск шизофрении. Nature 2009; 460 : 744–747.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 61

    Ван К.С., Лю XF, Арагам Н.Полногеномный метаанализ определяет новые локусы, связанные с шизофренией и биполярным расстройством. Schizophr Res 2010; 124 : 192–199.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 62

    Бирни Е., Стаматояннопулос Дж. А., Дутта А., Гиго Р., Джингерас Т. Р., Маргулис Е. Н. и др. . Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека в рамках пилотного проекта ENCODE. Nature 2007; 447 : 799–816.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 63

    Иосифов И., Ронемус М., Леви Д., Ван З., Хаккер И., Розенбаум Дж. и др. . Нарушения генов de novo у детей аутичного спектра. Neuron 2012; 74 : 285–299.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 64

    Изри М., Фройен Дж., Девриндт К., де Равель Т., Фринс Дж. П., Вермеш Дж. Р. и др. .Спорадические пациенты мужского пола с умственной отсталостью: вклад вариантов числа копий Х-хромосомы. Eur J Med Genet 2012; 55 : 577–585.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 65

    Уильямс Н.М., Франке Б., Мик Э., Энни Р.Дж., Фрайтаг С.М., Гилл М. и др. . Полногеномный анализ вариантов числа копий при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью: роль редких вариантов и дупликаций в 15q13.3. Am J Psychiatry 2012; 169 : 195–204.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 66

    Need AC, McEvoy JP, Gennarelli M, Heinzen EL, Ge D, Maia JM et al . Секвенирование экзома с последующим крупномасштабным генотипированием предполагает ограниченную роль умеренно редких факторов риска сильного действия при шизофрении. Am J Hum Genet 2012; 91 : 303–312.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 67

    Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G et al .Частота мутаций de novo и важность возраста отца для риска заболевания. Природа 2012; 488 : 471–475.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 68

    Сандерс SJ, Murtha MT, Gupta AR, Murdoch JD, Raubeson MJ, Willsey AJ et al . Мутации de novo, выявленные при секвенировании всего экзома, тесно связаны с аутизмом. Природа 2012; 485 : 237–241.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 69

    Бартель Д.П. МикроРНК: распознавание мишеней и регуляторные функции. Cell 2009; 136 : 215–233.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 70

    Ким В.Н., Нам Дж.В. Геномика микроРНК. Trends Genet 2006; 22 : 165–173.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 71

    Betancur C. Этиологическая неоднородность расстройств аутистического спектра: более 100 генетических и геномных нарушений и их количество продолжает расти.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *