Диагноз рвис: Нейроциркуляторная дистония | Симптомы | Диагностика | Лечение

Содержание

Нейроциркуляторная дистония | Симптомы | Диагностика | Лечение

Нейроциркуляторная дистония: что это такое?

Вегетососудистая (нейроциркуляторная) дистония – это функциональное нарушение работы сердечно-сосудистой системы, которое может быть вызвано разными причинами. Диагноз нейроциркуляторной дистонии выставляется только при отсутствии органических изменений в системе кровообращения, которые могли бы вызвать нарушение ее функционирования. Очень часто нейроциркуляторная дистония – это симптом заболеваний других органов и систем, реакция организма на различные внешние обстоятельства.

Данное состояние является одной из наиболее частых причин обращения к кардиологу и неврологу. В разном возрасте от трети до половины всех регистрируемых патологий сердечно-сосудистой системы – это именно нейроциркуляторная дистония. Замечено, что чаще всего она встречается в молодом и среднем возрасте, начиная с подросткового и до 45 лет. Есть и гендерные различия – у женщин заболевание регистрируется значительно чаще. Нейроциркуляторная дистония у детей чаще всего развивается в подростковом возрасте на фоне полового созревания, когда организм перестраивается, и все процессы регуляции, в том числе и функции сердечно-сосудистой системы, претерпевают значительные изменения. Важную роль играют и психоэмоциональные нагрузки, которые часто сопровождают пубертатный период.

Патогенез нейроциркуляторной дистонии

Суть нейроциркуляторной дистонии заключается в нарушении контроля сердечно-сосудистой системы со стороны нервной и эндокринной систем. Именно нейрогуморальный контроль обеспечивает гомеостаз за счет поддержания равновесия в симпатико-адреналовой, холинэргической, гистаминсеротониновой и прочих системах, регулирующих многочисленные процессы жизнедеятельности человеческого организма. При сбоях в сложной системе регуляции, которые могут быть вызваны самыми разными воздействиями, нарушается взаимодействие гипоталамо-гипофизарной системы и периферических эндокринных желез, меняется кислотно-основное состояние биологических сред, все виды метаболизма. Миокард очень чувствителен к этим изменениям, поэтому реагирует изменениями сократительной функции, тонус сосудов тоже меняется. Постепенно формируется стабильный ответ на действие различных факторов – симптомокомплекс нейроциркуляторной дистонии определенного типа, появляющийся в определенных обстоятельствах.

Типы нейроциркуляторной дистонии

Классификация нейроциркуляторной дистонии основана на ведущем симптоме заболевания. Выделяют 4 основных типа:

  • Нейроциркуляторная дистония по кардиальному типу (на первый план выходит нарушение работы сердца).
  • Нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу развивается при сдвиге равновесия в сторону парасимпатической нервной системы (ваготония). Основной симптом – снижение артериального давления (АД).
  • Нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу – это преобладание симпатической нервной системы (АД повышается).
  • Нейроциркуляторная дистония по смешанному типу (изменение артериального давления в ту или другую сторону сочетаются с нарушениями работы сердца).

В практической медицине используется классификация нейроциркуляторной дистонии по степени тяжести. Выделяют: легкую, среднюю и тяжелую степени.

Причины нейроциркуляторной дистонии

На сегодняшний день считается, что существует предрасположенность к развитию нейроциркуляторной дистонии, но для ее формирования необходимо воздействие определенных внешних факторов, перечень которых очень велик.

  • Острые и хронические инфекции, сопровождающиеся интоксикацией и, как следствие, нарушением нейрогуморального равновесия.
  • Гормональные перестройки, которые могут быть связаны с пубертатным периодом, беременностью, менструальным циклом и прочим.
  • Стрессы и прочие психоэмоциональные нагрузки.
  • Многие заболевания внутренних органов, нарушающие гомеостаз.
  • Эндокринные заболевания (сахарный диабет, патология щитовидной железы, надпочечников).
  • Заболевания нервной системы, травмы головы.
  • Общее переутомление.
  • Вредные привычки (алкоголь, табакокурение).
  • Употребление большого количества кофеина.
  • Хронические интоксикации в результате попадания в организм каких-либо вредных веществ (часто бывает на производстве).
  • Пребывание в душных помещениях, на жаре, особенно под прямыми солнечными лучами.

Симптомы нейроциркуляторной дистонии

Клиническая картина нейроциркуляторной дистонии зависит от типа заболевания, но есть и общие симптомы, которые характерны для всех типов. Это неврозоподобное состояние, признаками которого являются внутреннее напряжение, тремор, потливость, тревога, чувство нехватки воздуха или ощущение «неполного дыхания», «комка в горле», а при хроническом течении – утомляемость, раздражительность, нарушение сна, снижение эмоционального тонуса и когнитивные расстройства, объединяемые в термин «астенический синдром». На фоне данного состояния появляются симптомы нарушения работы сердечно-сосудистой системы, которые у каждого типа дистонии свои. Главное отличие нейроциркуляторной дистонии от невроза заключается в наличии нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

1. Нейроциркуляторная дистония по кардиальному типу сопровождается кардиалгией, перебоями в работе сердца, ощущениями сердцебиений, при физической активности появляется одышка. Боли в сердце могут быть колющими, ноющими, кратковременными или длительными. Изменения АД при этом не отмечаются или они незначительны. При осмотре выявляются тахикардия, в том числе пароксизмальная, дыхательная аритмия, на ЭКГ могут выявляться экстрасистолы, изменения вольтажа зубца Т в обе стороны.

2. Нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу характеризуется снижением систолического АД ниже 100 мм рт.ст., что сопровождается явлениями сосудистой недостаточности:

3. Нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу характеризуется периодическими подъемами систолического АД до 130-140/85-90 мм рт. ст. на фоне общих симптомов дистонии. В некоторых случаях повышение АД никак не сказывается на самочувствии. Если симптомы появляются, они соответствуют картине гипертонической болезни сердца (головные боли, тахикардия, ощущение пульсации сосудов головы или шеи), а также ослабляется перистальтика, расширяются зрачки.

4. Нейроциркуляторная дистония смешанного типа сочетает в себе синдром кардиалгии и изменение артериального давления в ту или другую сторону, что сопровождается характерными симптомами, описанными выше.

В зависимости от выраженности симптомов и условий их появления выделяют три степени тяжести нейроциркуляторной дистонии.

  • При легкой степени симптомы выражены умеренно и возникают на фоне воздействия внешних факторов. Лечения легкая степень нейроциркуляторной дистонии не требует.
  • При средней степени тяжести симптомы более выражены, они значительно снижают работоспособность и требуют проведения лечения.
  • Тяжелая дистония характеризуется стойкими симптомами, которые значительно влияют на качество жизни и требуют постоянной медикаментозной терапии, иногда даже в условиях стационара.

Течение нейроциркуляторной дистонии может быть разным. Чаще всего на фоне полных или неполных ремиссий случаются вегетативные кризы, спровоцированные воздействием перечисленных причин. Вегетативные кризы могут протекать довольно тяжело, продолжаться до 2-3 часов и заканчиваться непроизвольными мочеиспусканием или дефекацией.

Симптомы кризов тоже зависят от типа нейроциркуляторной дистонии.

  • Симпатоадреналовый криз: сильные головные боли, повышение АД, боли в сердце, онемение и похолодание конечностей, бледность, тахикардия, общее возбуждение. В некоторых случаях может отмечаться подъем температуры тела даже до фебрильных цифр.
  • Вагоинсулярный криз: снижение АД и частоты пульса, чувство жара, тяжести в голове, нехватки воздуха, головокружение и слабость, тошнота, усиление перистальтики кишечника, сужение зрачков.
  • Смешанные кризы: сочетание симптомов обоих видов криза или их чередование.

Если Вы обнаружили у себя схожие симптомы, незамедлительно обратитесь к врачу. Легче предупредить болезнь, чем бороться с последствиями.

Диагностика нейроциркуляторной дистонии

Диагноз нейроциркуляторной дистонии может быть установлен на основании жалоб и данных осмотра. Обычно пациенты предъявляют врачу характерные жалобы и довольно ярко описывают симптомы заболевания, особенно если речь идет о тяжелом течении заболевания с кризами. В то же время симптомы заболевания очень неспецифичны, поэтому могут быть приняты за проявления других состояний. И наоборот, под «маской» нейроциркуляторной дистонии могут скрываться серьезные патологии, требующие обстоятельного лечения. По этой причине так важно провести тщательное обследование пациента, обратившегося с жалобами на боли в области сердца, изменения артериального давления и невротические расстройства.

Важным критерием, позволяющим заподозрить именно нейроциркуляторную дистонию, является наличие сразу нескольких симптомов, появление которых четко связано с воздействием внешних факторов. Принимается во внимание наличие симптомов в течение как минимум 2 месяцев. При дистонии их интенсивность обычно не нарастает, хотя возможно и прогрессирование заболевания.

При осмотре врач (терапевт, кардиолог, невролог) оценивает частоту пульса и дыхания, их ритмичность, измеряет АД. Для определения состояния вегетативной нервной системы проводится проба на кожный дермографизм. Для этого по поверхности кожи проводится тупым предметом (например, ребром шпателя или тупым концом шариковой ручки). Спустя 10-20 секунд появляется линия, которая может быть красной (появляется раньше и держится дольше, возвышается над поверхностью кожи) или белой. Красный дермографизм характерен для преобладания парасимпатической системы, белый – для симпатической.

Обязательным пунктом обследования является электрокардиография (ЭКГ). Она может выявить различные нарушения ритма (зависит от типа заболевания), а также отрицательный зубец Т в двух и более отведениях. Чаще всего пациенты обращаются к врачу не во время криза, а в период ремиссии, то есть на момент обращения жалобы вполне могут отсутствовать. В этом случае для объективной диагностики проводятся пробы с нагрузкой, суть которых сводится к выполнению ЭКГ после каких-либо нагрузок.

Виды ЭКГ-проб с нагрузкой:

  • Проба с гипервентиляцией: пациенту выполняется ЭКГ, затем в течение 30-45 секунд он глубоко дышит, после чего вновь проводится электрокардиографическое исследование. Иногда время глубокого дыхания удлиняют, ориентируясь на появление головокружения. При нейроциркуляторной дистонии после гипервентиляции пульс учащается в 1,5-2 раза, появляется отрицательный зубец Т или увеличивается его амплитуда.
  • Ортостатическая проба: пациенту выполняется ЭКГ в положении лежа, затем он встает, находится в вертикальном положении 10-15 минут, после чего регистрируется повторная ЭКГ. О наличии нейроциркуляторной дистонии свидетельствуют те же изменения, что и при пробе с гипервентиляцией.
  • Лекарственная проба: после выполнения ЭКГ пациенту вводится один из β-адреноблокаторов или хлорид калия, и через 40-60 минут, когда препарат подействует, выполняется повторная ЭКГ. Лекарственная проба позволяет дифференцировать нейродистонию и заболевания, сопровождающиеся органическими изменениями (ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии, миокардиты). При органической патологии после введения препарата на ЭКГ появляется положительный зубец Т, а при дистонии – отрицательный.

Как лечить нейроциркуляторную дистонию?

Лечение нейроциркуляторной дистонии заключается в повышении адаптационных способностей организма к внешним воздействиям, для чего используются медикаментозные и немедикаментозные способы.

Очень хороший эффект оказывают закаливающие процедуры, тренирующие сосуды и сердечную мышцу, повышая их устойчивость к стрессам и прочим дестабилизирующим воздействиям. Здоровый образ жизни, дозированные физические нагрузки – еще один способ борьбы с нейроциркуляторной дистонией. Физиотерапевтические процедуры, к которым относится водолечение (души, ванны), электросон, массаж шейно-воротниковой зоны, лечебная физкультура, рефлексотерапия также способствуют нормализации работы сердечно-сосудистой системы и нейрогуморального контроля. Некоторым пациентам удалось избавиться от нейроциркуляторной дистонии, занимаясь йогой. Практики помогают достичь равновесия в психоэмоциональной сфере и тренируют организм, что является идеальным сочетанием для борьбы с дистонией.

Медикаментозная терапия зависит от типа заболевания. Лечение нейроциркуляторной дистонии по гипертоническому типу предусматривает назначение β-адреноблокаторов, которые нормализуют сердечный ритм и снижают АД. Валокордин, валидол и прочие успокаивающие и обезболивающие препараты также способствуют снятию симптомов. При тенденции к снижению АД назначаются М-холиноблокаторы, которые снижают активность парасимпатической системы. Лечение нейроциркуляторной дистонии по смешанному типу зависит от ведущих симптомов. Обычно ограничиваются назначением успокоительных препаратов, например, пустырника или валерианы. Транквилизаторы и антидепрессанты, помогающие справиться с чувством тревоги, назначаются редко, но в некоторых случаях становятся единственным возможным вариантом лечения нейроциркуляторной дистонии.

Лечение нейроциркуляторной дистонии народными средствами

В домашних условиях можно приготовить сборы из лекарственных трав, которые оказывают благоприятное действие на организм в целом и сердечно-сосудистую систему в частности. Обычно из них готовят настои иотвары, которые употребляют внутрь курсами. Чаще всего в состав сборов входят трава пустырника, корень валерианы, плоды фенхеля, листья мяты перечной, цветы ромашки. Для получения лечебного эффекта настои нужно пить регулярно, 4-5 раз в день.

Данная статья размещена исключительно в познавательных целях и не является научным материалом или профессиональным медицинским советом.

Comparative assessment of respiratory muscle strength in those with asthma, chronic obstructive pulmonary disease and combination of these two conditions

18

Туберкулёз и болезни лёгких, Том 97, № 2, 2019

10. Barnes P. J. Asthma-COPD overlap // Chest. ‒ 2016. ‒ Vol. 149. ‒ Р. 7-8.

11. Duruturk N., Acar M., Doğrul M. I. Effect of inspiratory muscle

training in the management of patients with asthma // J. Cardiopulm.

Rehabilit. Prevention. ‒ 2018. ‒ Vol. 38, № 3. ‒ Р. 198-203. doi: https://doi.

org/10.1097/hcr.0000000000000318.

12. Ehteshami-Afshar S., FitzGerald J. M., Doyle-Waters M. M., Sadatsafavi M.

The global economic burden of asthma and chronic obstructive pulmonary

disease // Intern. J. Tuberc. Lung Dis. ‒ 2016. ‒ Vol. 20, № 1. ‒ Р. 11-23. doi:

http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.15.0472.

13. Evans J. A., Whitelaw W. A. The assessment of maximal respiratory mouth

pressures in adults // Respir. Care. ‒ 2009. ‒ Vol. 54, № 10. ‒ Р. 1348-1359.

14. Formiga M. F., Campos M. A., Cahalin L. P. Inspiratory muscle performance

of former smokers and nonsmokers using the test of incremental respiratory

endurance // Respir. Care. ‒ 2017. ‒ Vol. 63, № 1. ‒ Р. 86-91. doi: http://dx. doi.

org/10.4187/respcare.05716.

15. Gea J., Sancho-Muñoz A., Chalela R. Nutritional status and muscle dysfunction

in chronic respiratory diseases: stable phase versus acute exacerbations //

J.Thoracic Disease. ‒ 2018. ‒ Vol. 10, № 12. ‒ Р. 1332-1354. doi: http://dx.doi.

org/10.21037/jtd.2018.02.66.

16. Gelb A. F., Christenson S. A., Nadel J. A. Understanding the pathophysiology

of the asthma – chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome //

Cur. Opin. Pulmon. Med. ‒ 2016. ‒ Vol. 22, № 2. ‒ Р. 100-105. doi: http://dx.doi.

org/10.1097/mcp.0000000000000236.

17. Gopalakrishna A., Vaishali K., Prem V., Aaron P. Normative values for maximal

respiratory pressures in an Indian Mangalore population: A cross-sectional

pilot study // Lung India. ‒ 2011. ‒ Vol. 28, № 4. ‒ Р. 247-252. doi: https://doi.

org/10.4103/0970-2113.85684.

18. Kaminska M., Noel F., Petrof B. J. Optimal method for assessment of respiratory

muscle strength in neuromuscular disorders using sniff nasal inspiratory

pressure (SNIP) // PLOS ONE. ‒ 2017. ‒ Vol. 12, № 5. ‒ Р. e0177723. doi:

10.1371/journal.pone.0177723.

19. Kumar A. Pre-processing and modelling using caret package in R // Intern.

J.Comput. Applications. ‒ 2018. ‒ Vol. 181, № 6. ‒ Р. 39-42. doi: http://dx.doi.

org/10.5120/ijca2018917530.

20. Mathur S., Brooks D., Carvalho C. R. F. Structural alterations of skeletal

muscle in copd // Frontiers in Physiology. ‒ 2014. ‒ Vol. 104, № 5. ‒ Р. 1-8. doi:

http://dx.doi.org/10.3389/fphys.2014.00104.

21. O’Donnell D. E., Laveneziana P., Webb K., Neder J. A. Chronic obstructive

pulmonary disease: clinical integrative physiology // Clin. Chest Med. ‒ 2014.‒

Vol. 35, № 1. ‒ Р. 51-69.

10. Barnes P.J. Asthma-COPD overlap. Chest, 2016, vol. 149, pp. 7-8.

11. Duruturk N., Acar M., Doğrul M.I. Effect of inspiratory muscle

training in the management of patients with asthma. J. Cardiopulm.

Rehabilit. Prevention, 2018, vol. 38, no. 3, pp. 198-203. doi: https://doi.

org/10.1097/hcr.0000000000000318.

12. Ehteshami-Afshar S., FitzGerald J.M., Doyle-Waters M.M., Sadatsafavi M.

Theglobal economic burden of asthma and chronic obstructive pulmonary

disease. Intern. J. Tuberc. Lung Dis., 2016, vol. 20, no. 1, pp. 11-23. doi:

http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.15.0472.

13. Evans J.A., Whitelaw W.A. The assessment of maximal respiratory mouth

pressures in adults. Res pir. C are , 2009, vol. 54, no. 10, pp. 1348-1359.

14. Formiga M.F., Campos M.A., Cahalin L.P. Inspiratory muscle performance

of former smokers and nonsmokers using the test of incremental respiratory

endurance. Respir. Care, 2017, vol. 63, no. 1, pp. 86-91. doi: http://dx.doi.

org/10.4187/respcare.05716.

15. Gea J., Sancho-Muñoz A., Chalela R. Nutritional status and muscle dysfunction

in chronic respiratory diseases: stable phase versus acute exacerbations.

J. Thoracic Disease, 2018, vol. 10, no. 12, pp. 1332-1354. doi: http://dx.doi.

org/10.21037/jtd.2018.02.66.

16. Gelb A.F., Christenson S.A., Nadel J.A. Understanding the pathophysiology

of the asthma – chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome.

Cur. Opin. Pulmon. Med., 2016, vol. 22, no. 2, pp. 100-105. doi: http://dx.doi.

org/10.1097/mcp.0000000000000236.

17. Gopalakrishna A., Vaishali K., Prem V., Aaron P. Normative values for maximal

respiratory pressures in an Indian Mangalore population: A cross-sectional

pilot study. Lung India, 2011, vol. 28, no. 4, pp. 247-252. doi: https://doi.

org/10.4103/0970-2113.85684.

18. Kaminska M., Noel F., Petrof B.J. Optimal method for assessment ofrespiratory

muscle strength in neuromuscular disorders using sniff nasal inspiratory

pressure (SNIP). PLOS ONE, 2017, vol. 12, no. 5, pp. e0177723. doi:

10.1371/journal.pone.0177723.

19. Kumar A. Pre-processing and modelling using caret package in R. Intern.

J. Comput. Applications, 2018, vol. 181, no. 6, pp. 39-42. doi: http://dx.doi.

org/10.5120/ijca2018917530.

20. Mathur S., Brooks D., Carvalho C.R.F. Structural alterations of skeletal muscle

in copd. Frontiers in Physiology, 2014, vol. 104, no. 5, pp. 1-8. doi: http://dx.doi.

org/10.3389/fphys.2014.00104.

21. O’Donnell D.E., Laveneziana P., Webb K., Neder J.A. Chronic obstructive

pulmonary disease: clinical integrative physiology. Clin. Chest Med., 2014,

vol. 35, no. 1, pp. 51-69.

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦ ИИ:

ФГАОУ ВО «Дальневосточный федеральный университет»

Минобрнауки России,

690091, г. Владивосток, ул.Суханова,д. 8.

Гельцер Борис Израйльевич

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент

РАН, директор департамента клинической медицины

Школы биомедицины.

Тел.: 8 (423) 245-17-83.

E-mail: [email protected]

Шахгельдян Карина Иосифовна

доктор технических наук, заведующая лабораторией

анализа больших данных в биомедицине и здравоохранении,

директор Института информационных технологий

Владивостокского государственного университета

экономики и сервиса.

E-mail: [email protected]

FOR CORRESPONDENCE:

Far Eastern Federal University,

8, Sukhanova St.,

Vladivostok, 690091

Boris I. Geltser

Doctor of Medical Sciences, Professor, Correspondent Member

of the Russian Academy of Sciences, Director of Clinical

Medicine Department of School of Biomedicine.

Phone: +7 (423) 245-17-83.

Email: [email protected]

Karina I. Shakhgeldyan

Doctor of Technical Sciences,

Head of Laboratory for Big Data Analysis

in Biomedicine andHealthcare, Director of School

ofInformation Technologies of Vladivostok State University

ofEconomics and Service.

Email: [email protected]

Вирусная диарея крупного рогатого скота (Bovin viral diarrhea

Вирусная диарея крупного рогатого
скота (Bovin viral diarrhea) –
контагиозная болезнь,
характеризующаяся эрозийно-язвенным
поражением слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта и ринитом с
явлениями общего угнетения,
перемежающейся диареи и выраженной
дегидратации.
Синонимы: болезнь слизистых
оболочек, инфекционный энтерит
КРС, пневмоэнтерит телят.
Из-за наличия весьма различных клинических проявления
сначала вирусную диарею и болезнь слизистых оболочек
рассматривали как два самостоятельных заболевания. Затем
выяснилась идентичность возбудителя той и другой болезни, и тогда
появилось объединяющее название вирусная диарея — болезнь
слизистых крупного рогатого скота. Это название очень громоздкое, и
в последнее время чаще фигурирует название, представленное
вначале.
Впервые эту болезнь выявили в 1946 г. в США, а затем во многих
странах мира.
ЭТИОЛОГИЯ. Возбудитель болезни – РНК-содержащий вирус,
относящийся к роду Pestivirus, семейству Flaviviridae. oн имеет
сферическую форму, спиральный тип симметрии, его величина –
35–55 нм.
Все выделенные штаммы вируса в антигенном отношении
идентичны. У вируса антигенное сходство с вирусом чумы свиней;
он культивируется в клеточных культурах. Во внешней среде
возбудитель весьма устойчив, при низких температурах
сохраняется до 5 мес. При 4°С в лимфатических узлах и крови
сохраняется 6 мес., а при – 20°С – до года; в течение 35 мин
погибает при 56°С, а при 37°С – инактивируется за 5 дней.
На вирус губительно действует дезоксихалат натрия,
трипсин, эфир, хлороформ, в кислой среде, при рН 3,0
разрушается через 4 часа.
АССОЦИАЦИИ ВИРУСА. Вирус диареи крупного рогатого скота
играет существенную роль в развитии пневмоэнтеритов телят, чаще
всего этот вирус сочетается с возбудителями ринотрахеита,
парагриппа-3, сальмонеллами, эшерихиями, пастереллами.
ЭПИЗООТОЛОГИЯ. Восприимчив крупный рогатый скот в молодом
возрасте. Наиболее чувствителен молодняк в возрасте от 6 месяцев
до двух лет, заболевают буйволы и косули, экспериментально
заражаются поросята, овцы, козы.
Основным источником инфекции являются животные с
персистирующим
возбудителем
заболевания.
Возможно
проникновение вируса через плацентарный барьер даже при
скрытой инфекции.
Взрослый скот относительно устойчив к заболеванию, но возможно
заболевание коров особенно после первого отела.
Вирусная диарея регистрируется в любое время года, но более
тяжело она протекает поздней осенью и зимой. Возникновению
болезни способствуют факторы, понижающие резистентность
организма: переохлаждение, неполноценное и несбалансированное
кормление, транспортировка и др.
От инфицированных быков вирус выделяется со спермой и хорошо
сохраняется в замороженной сперме. Он может попасть в полость
матки при осеменении коровы и при естественной случке.
Есть сведения об обнаружении антител к вирусу у овец и свиней.
Выделен вирус от человека, имевшего серопозитивную реакцию.
Красный олень считается возможным природным резервуаром.
Вируснейтрализующие антитела выявлены у животных африканских
заповедников.
Впервые эту болезнь в 1946 г. обнаружили в США, затем во многих
странах. С 1967 г. вспышки болезни зарегистрированы в нашей
стране.
ПАТОГЕНЕЗ.
Заражение
происходит
аэрогенным,
алиментарным, а также половым путем. Вирус, проникший в
организм,
начинает
размножаться
и
распространяться
по
лимфатической и кровеносной системам. Он поражает стенки
кровеносных сосудов, особенно желудочно-кишечного тракта, в
результате нарушается циркуляция крови, отмечается гиперемия
слизистой оболочки. Воздействие вируса на эпителий слизистой
оболочки приводит к некротическим изменениям и образованию
эрозий. В дальнейшем присоединяется секундарная микрофлора,
которая ведет к усилению поражений слизистой оболочки и появлению
глубоких язв.
Накопившийся вирус разносится по всему организму, преодолевает
плацентарный барьер и вызывает аборты.
Из организма вирус выделяется с истечениями из носовой и
ротовой полостей, из влагалища и с фекалиями.
При осложнении
секундарной инфекцией
образуются язвы, которые
покрываются гнойным или
казеозным детритом
Поражения слизистой оболочки ротовой
полости при вирусной диарее крупного
рогатого скота.
Некроз і відторгнення
епітелію навколо носових
ходів
КЛИНИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИ
болезни
сильно
варьируют.
Инкубационный период длится 2–14 дней. С возникновением
болезни температура тела животного повышается до 40°С, оно
теряет аппетит, учащается сердцебиение и дыхание.
Важным признаком болезни является поражение слизистых
оболочек. При тяжелом течении из носовых отверстий
выделяются слизистые или слизисто-гнойные истечения,
морда животного покрывается слоем липких выделений,
подсыхающих в корочки, появляются эрозии.
Из ротовой полости выделяется тягучая слюна, на губах,
деснах, твердом небе, языке, появляются участки гиперемии,
превращающиеся в эрозии и язвы. Такие же поражения встречаются
во влагалище, на коже межкопытной щели и венчике.
Развивающаяся диарея носит перемежающийся или постоянный
характер и продолжается 1–4 недели. Зловонные испражнения
содержат примеси пузырьков газа и слизь. Диарея приводит к
дегидратации и истощению организма. У стельных животных
возможны аборты.
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ.
Болезнь характеризуется гиперемией, отеком, кровоизлияниями,
эрозиями и язвами слизистых оболочек всего пищеварительного
тракта.
В легких обнаруживают очаги пневмонии и эмфизему,
в печени и почках отмечаются мутное набухание и жировая
дистрофия.
Под эпикардом и эндокардом возникают кровоизлияния.
виразки та ділянки некрозу на слизових оболонках травного каналу,
ДИАГНОЗ
устанавливают
по
результатам
клиникоэпизоотологических данных и патологоанатомического
вскрытия.
Для постановки окончательного диагноза необходимы
вирусологические и серологические исследования.
С целью изоляции вируса используют клетки почки теленка, на
которых цитопатогенные штаммы вызывают характерные
изменения.
Серологические исследования проводят с парными сыворотками,
применяют реакцию диффузионной преципитации, метод
иммунофлуоресценции,
иммуноферментный
анализ
и
полимеразную цепную реакцию.
В сомнительных случаях диагноз уточняют на телятах с
помощью биологической пробы
Вирус выделяют на культурах клеток почек теленка или ягненка, в которых он
вызывает характерные цитопатогенные изменения
Дифференциальный диагноз. При установлении
диагноза на вирусную диарею необходимо отличать
от
чумы,
ящура,
злокачественной
катаральной
лихорадки и паратуберкулеза.
ИММУНИТЕТ.
Переболевшие телята приобретают иммунитет на 12–16 мес.
Они могут получать и колостральный иммунитет.
Созданы живые и инактивированные вакцины.
Получены вакцины, создающие иммунитет продолжительностью
до года.
Прививают телят и стельных коров за 1–2 месяца до отела.
Применяются поливалентные вакцины.
Полученный бычий интерферон действует кратковременно,
его применяют с профилактической целью.
Вакцина»Комбовак» против вирусной
диареи крупного рогатого скота
МЕРЫ БОРЬБЫ И ПРОФИЛАКТИКИ.
Наряду
со
специфическими
профилактическими
средствами большая роль отводится общим ветеринарносанитарным мероприятиям.
Следует учитывать высокую контагиозность болезни
и уделять должное внимание изоляции больных животных,
дезинфекции
мест
содержания
и
транспортировки
с
использованием щелочей, фенола и т. д.
Лечение. При лечении необходимо обратить внимание на
диетическое кормление животных. С лечебной целью
применяют сыворотку крови реконвалесцентов и
антибактериальные
препараты
против
сопроводительной
микрофлоры.
Назначают
внутрь
синтомицин в дозе 0,03-0,04 г на 1 кг массы животного 3-4
раза в день до выздоровления; фуразолидон по 0,3 г (для
телят) трижды в день 3-4 суток подряд. Фуразолидон дают
с молоком или в водном растворе. Ротовую полость
промывают 0,1-0,2% раствором перманганата калия.
Вирусная диарея свиней
Ротавирусная диарея поросят
(Rotavirosis diarrhea suum, РВИС) –
высококонтагиозная болезнь,
характеризующаяся симптомами острого
энтерита, диареей, дегидратацией
организма.
Инфекция
распространена
широко,
часто
протекает
бессимптомно. Наиболее восприимчивы поросята в возрасте 3-6
недель.
Основные
источники

больные
животные
и
вирусоносители, выделяющие вирус с калом.
Основной путь заражения – фекально-оральный.
Часто РВИС протекает совместно с кокцидиозом, вирусным
гастроэнтеритом свиней, колиэнтеротоксемией (отечной
болезнью поросят), усиливая тяжесть заболевания.
Заболевание наиболее отчетливо проявляется у поросят в возрасте
3—6 недель и клинически характеризуется развитием диарейного
синдрома. Инкубационный период длится 18-36часов (иногда до 5
дней). Наиболее массово распространяется заболевание в первую
неделю после отъема поросят.
При остром и подостром течениях наблюдают рвоту сразу
после кормления (один из ранних признаков). Через 12-24ч после
заражения
развивается
депрессия,
анорексия,
слабость
животных. Фекальные массы разжижены, желто-белого и белого
цвета («молочный понос»), диарея длится от нескольких часов до
нескольких дней. Температура остается в пределах нормы. У
поросят 10-21 дневного возраста болезнь протекает сравнительно
легко, летальность незначительна. После двухнедельной диареи
поросята выздоравливают.
отечная болезнь поросят
Сильная водянистая желтая диарея
и дегидратация поросят, пораженных
ЭДС.
Поросята, пораженные ЭДС, с сильной
диареей и дегитратацией (слева), в
сравнении с поросятами в соседнем
нормальном гнезде.
У больных поросят 3-6 недельного возраста фекалии водянистые,
желтого или желто-зеленого цвета со слизью в виде плавающих
хлопьев. Болезнь сопровождается сильной дегидратацией, в
результате поросята теряют 30% массы тела и погибают.
Переболевшие поросята отстают в развитии. Симптомы болезни
сохраняются 4-6 дней, фекалии могут иметь желтый цвет 7-14
дней.
В последнее время регистрируется латентная, или
бессимптомная
форма
болезни,
характеризующаяся
персистированием в организме определенного количества вируса
при отсутствии клинических признаков гастроэнтерита и
обнаружении вируса в фекалиях внешне здоровых животных.
Заболеваемость при РВИС достигает 50—80 %, а летальность
обычно не превышает 5—10 %.
Смерть поросят-сосунов в результате сильного
обезвоживания типична в случае острого
протекания болезни
Водянистый понос
Ворсинки кишечника здорового
поросенка при рождении. Ворсинки
достаточно длинные (длина
показана стрелкой), с большой
поверхностью всасывания.
кишечник (длина показана стрелкой) и
потеря клеток эпителия ворсинок через
36 часов после инфицирования
поросенка вирусом эпизоотической
диареи
Для лечения применяют антибиотики совместно с пробиотиками
для профилактики вторичных бактериальных инфекций. Назначение
солевых растворов с глюкозой и глицином предотвращает
дегидратацию и потерю массы тела поросят.
К мерам борьбы относят: сокращение использования для
опоросов разовых свиноматок; планирование опоросов; исключение
скученности животных; очистка и дезинфекция помещений для
опоросов; применение перорально антибиотиков поросятам и
свиноматкам для профилактики бактериальных инфекций;
стимуляция молокоотдачи путем в/м или п/к введения свиноматкам
окситоцина; смена места опороса; эксплуатация родильных блоков
в соответствии с принципом «все свободно-все занято» и другие
мероприятия.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!!!

SIDEXIS XG

  • Page 2 and 3: Sirona Dental Systems GmbHРуко
  • Page 4 and 5: Sirona Dental Systems GmbHРуко
  • Page 6 and 7: Sirona Dental Systems GmbHРуко
  • Page 8 and 9: Sirona Dental Systems GmbHРуко
  • Page 10 and 11: 1 Введение Sirona Dental Sy
  • Page 12 and 13: 1 Введение Sirona Dental Sy
  • Page 14 and 15: 1 Введение Sirona Dental Sy
  • Page 16 and 17: 2 Общие указания по
  • Page 18 and 19: 2 Общие указания по
  • Page 20 and 21: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 22 and 23: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 24 and 25: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 26 and 27: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 28 and 29: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 30 and 31: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 32 and 33: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 34 and 35: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 36 and 37: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 38 and 39: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 40 and 41: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 42 and 43: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 44 and 45: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 46 and 47: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 48 and 49: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 50 and 51: 3 Управление Sirona Denta
  • Page 52 and 53:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 54 and 55:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 56 and 57:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 58 and 59:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 60 and 61:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 62 and 63:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 64 and 65:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 66 and 67:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 68 and 69:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 70 and 71:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 72 and 73:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 74 and 75:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 76 and 77:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 78 and 79:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 80 and 81:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 82 and 83:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 84 and 85:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 86 and 87:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 88 and 89:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 90 and 91:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 92 and 93:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 94 and 95:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 96 and 97:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 98 and 99:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 100 and 101:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 102 and 103:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 104 and 105:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 106 and 107:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 108 and 109:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 110 and 111:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 112 and 113:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 114 and 115:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 116 and 117:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 118 and 119:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 120 and 121:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 122 and 123:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 124 and 125:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 126 and 127:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 128 and 129:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 130 and 131:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 132 and 133:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 134 and 135:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 136 and 137:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 138 and 139:

    3 Управление Sirona Denta

  • Page 140 and 141:

    4 Специальные функц

  • Page 142 and 143:

    4 Специальные функц

  • Page 144 and 145:

    4 Специальные функц

  • Page 146 and 147:

    4 Специальные функц

  • Page 148 and 149:

    4 Специальные функц

  • Page 150 and 151:

    5 Настройка системы

  • Page 152 and 153:

    5 Настройка системы

  • Page 154 and 155:

    5 Настройка системы

  • Page 156 and 157:

    5 Настройка системы

  • Page 158 and 159:

    5 Настройка системы

  • Page 160 and 161:

    5 Настройка системы

  • Page 162 and 163:

    5 Настройка системы

  • Page 164 and 165:

    5 Настройка системы

  • Page 166 and 167:

    5 Настройка системы

  • Page 168 and 169:

    5 Настройка системы

  • Page 170 and 171:

    6 Кнопки и оператив

  • Page 172 and 173:

    6 Кнопки и оператив

  • Page 174 and 175:

    6 Кнопки и оператив

  • Page 176 and 177:

    6 Кнопки и оператив

  • Page 178 and 179:

    6 Кнопки и оператив

  • Page 180 and 181:

    6 Кнопки и оператив

  • Page 182 and 183:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 184 and 185:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 186 and 187:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 188 and 189:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 190 and 191:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 192 and 193:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 194 and 195:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 196 and 197:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 198 and 199:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 200 and 201:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 202 and 203:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 204 and 205:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 206 and 207:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 208 and 209:

    7 Приложения Sirona Denta

  • Page 210 and 211:

    Sirona Dental Systems GmbHРуко

  • Page 212 and 213:

    Sirona Dental Systems GmbHРуко

  • Page 214:

    Sirona Dental Systems GmbHРуко

  • Клинические разборы

    Повестка: Гипокальциемическая кардиомиопатия и модуляция сердечной сократимости. Больная А., 40 лет. Диагноз: Гипокальциемическая кардиомиопатия. Хроническая сердечная недостаточность IIб, III ФК (NYHA). Имплантация модулятора сердечной сократимости OPTIMIZER SMART от 23.10.2017г. Субтотальная резекция щитовидной железы по поводу диффузного токсического зоба. Первичный послеоперационный гипотиреоз. Послеоперационный гипопаратиреоз. Энцефалопатия сложного генеза (сосудистая, дисметаболическая). Симптоматическая эпилепсия с полиморфными приступами (генерализованными и парциальными комплексными). Синдром Фара. Синдром крампи. Катаракта обоих глаз. Докладчики: — Гупало Елена Михайловна, к.м.н., н.с. отдела клинической электрофизиологии. — Саидова Марина Абдулатиповна, д.м.н, проф. руководитель отдела ультразвуковых методов диагностики. Вопросы для обсуждения: Тактика лечения больных с кардиомиопатией, сердечной недостаточностью и нарушением кальциевого обмена. Роль модулятора сердечной сократимости, реализующего инотропный эффект через мобилизацию внутриклеточного кальция, в обратном развитии проявлений кардиомиопатии, обусловленной гипокальциемией. Роль терапии, направленной на нормализацию кальциевого обмена, в обратном развитии проявлений кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Клинический разбор был проведен при участии сотрудников НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России. Презентация В дискуссии приняли участие: академик РАН, д.м.н., проф. Бойцов С.А., член-корр. РАН., д.м.н., проф. Кухарчук В.В., д.м.н., г.н.с. Ежов М.В., д.б.н., проф. Покровский С.Н., д.м.н., проф. Саидова М.А., д.м.н., проф. Карпов Ю.А., д.м.н., проф. Панченко Е.П., д.м.н., проф. Капелько В.И., д.м.н., проф. Голицын С.П., к.м.н., с.н.с. Грамович В.В., к.м.н.,…

    Геноспецифические показатели для облегчения идентификации генов болезней для молекулярной диагностики в геномах пациентов: систематический обзор | Брифинги по функциональной геномике

    Аннотация

    Эволюция технологий секвенирования следующего поколения упростила обнаружение причинно-следственных генетических вариантов заболеваний, которые ранее не диагностировались на молекулярном уровне. Однако в исследованиях по секвенированию генома идентификация генов болезней среди списка генов-кандидатов часто затруднена из-за большого количества явно повреждающих (но обычно нейтральных) вариантов.Ряд инструментов определения приоритетов вариант был разработан, чтобы помочь обнаружить места, вызывающие заболевание. Однако результаты могут вводить в заблуждение, поскольку многие варианты, оцененные этими инструментами как вредные, часто допускаются, и существуют несоответствия в результатах прогнозирования среди различных инструментов прогнозирования на уровне вариантов. Недавние исследования показали, что понимание свойств генов может улучшить обнаружение генов, которые могут быть связаны с вариациями заболеваний, и что эта информация улучшает молекулярную диагностику.Цель этого систематического обзора — оценить, как понимание специфических для генов свойств может улучшить стратегии фильтрации в данных о клинических последовательностях для определения приоритетов потенциальных вариантов заболевания. Улучшение понимания «генома болезни», который включает кодирующие, некодирующие и регуляторные вариации, может помочь решить сложные случаи. В этом обзоре представлена ​​всесторонняя оценка существующих подходов на уровне генов, взаимосвязей между показателями генной патогенности и того, как можно использовать эти инструменты прогнозирования для молекулярной диагностики.

    Введение

    Секвенирование целых геномов с использованием секвенирования следующего поколения (NGS) дает обширные наборы данных, которые создают серьезные аналитические проблемы для идентификации вариантов, вызывающих заболевание. Известно, что подмножество генов человека содержит или связано с редкими и/или обычными вариациями, играющими роль в патологических процессах («геном болезни»). Однако распознавание каузальных вариантов среди многих тысяч в основном нейтральных вариантов является огромной проблемой и насущной проблемой.Например, Чонг и др. . [1] утверждают, что гены, лежащие в основе примерно 50% всех менделевских фенотипов, остаются неизвестными, и многие другие менделевские состояния еще предстоит описать.

    Наряду с методами прогнозирования потенциальной патогенности отдельных вариантов ДНК в последние годы было разработано по меньшей мере 20 специфических для генов показателей (оценок), которые могут способствовать распознаванию вариаций, вызывающих заболевание. Примером одного из этих методов является показатель непереносимости остаточной вариации (RVIS), который ранжирует гены по тому, имеют ли они более или менее общие функциональные генетические вариации по сравнению с ожиданиями всего генома [2].Кандидатный патогенный вариант, обнаруженный в гене, классифицируемом как нетерпимый к обычным функциональным вариациям, может заслуживать последующего наблюдения в качестве потенциального причинного варианта.

    Понимание свойств генома болезни и интеграция существующих предикторов, специфичных для генов, может помочь в классификации генов на основе их специфических особенностей для уточнения молекулярной диагностики. Показатели патогенности для отдельных вариантов ДНК часто непоследовательны, поскольку разные методы могут давать противоречивые данные о потенциальной патогенности.Степень избыточности генома делает задачу выявления причинной изменчивости особенно сложной. Мы признаем, что одни только инструменты прогнозирования вариантов в настоящее время не являются окончательными и что доказательства на уровне гена могут улучшить распознавание патогенности вариантов [3].

    В этом систематическом обзоре рассматривается литература, относящаяся к показателям, специфичным для генов, и их применимости для улучшения фильтрации данных о последовательностях генома. Мы поставили перед собой задачу получить удовлетворительный ответ на следующий исследовательский вопрос: «Может ли использование специфических для гена показателей облегчить идентификацию генов болезней в геномах пациентов?»Степень, в которой они предоставляют информацию о склонности гена к связанной с болезнью вариации за пределами кодирующей области, ограничена. Большинство инструментов, проанализированных в этом обзоре, за некоторыми исключениями, связаны с вариациями геномного кодирования.

    Подробная информация о методологии, использованной в этом систематическом обзоре, представлена ​​в дополнительных данных, дополнительных рисунках 1 и 2 и дополнительной таблице 1 [3-14].

    Выводы: ключевые модели

    Каждый из 20 генно-специфических подходов, выявленных в систематическом обзоре, был разделен на 1 из 3 групп в соответствии с основной направленностью каждого метода.Ниже мы рассмотрим каждую из трех групп: (i) эссенциальность и консервация, (ii) гаплонедостаточность (HI) и (iii) отбор. В дополнительных таблицах 2–4 приведены подробные сведения об основных методах и оценках, присвоенных каждой категории.

    Характеристики основных и консервативных генов

    Основные и консервативные гены кодируют белки, которые выполняют основные биологические функции, необходимые для жизнеспособности организма. Гены различаются по своей степени существенности, и ряд различных количественных оценок обеспечивает приближение к существенности.К ним относятся предсказания степени, в которой ген является толерантным или нетерпимым к мутациям с потерей функции (LoF), и оценка ожидаемой частоты мутаций de novo (DNM) [14]. В дополнительной таблице 2 представлены основные подходы в этой категории. RVIS ранжирует гены по вероятности наличия большей или меньшей функциональной генетической изменчивости, чем ожидалось, выделяя гены, не переносящие обычные функциональные вариации [2]. Гены с положительной оценкой имеют более распространенные функциональные вариации, в то время как гены с отрицательной оценкой менее толерантны, поскольку у них снижена связанная с ними общая функциональная изменчивость.Гены, содержащие вариации, связанные с моногенными заболеваниями, имеют более низкие баллы RVIS, чем другие гены.

    Изучая эволюционную консервативность белковых последовательностей, Rackham et al . [16] разработали шкалу Evolutionary inTolerance (EvoTol) для выявления генов, не переносящих мутации [15]. Поскольку непереносимыми могут быть только небольшие участки гена, например домены, кодирующие белок, эти субрегионы могут быть особенно важными доменами эссенциальности [16]. EvoTol позволяет идентифицировать непереносимые белковые субдомены наряду с более общей идентификацией непереносимых генов.

    Развитие NGS делает возможным выявление вновь возникающих DNM и их потенциальную роль в развитии редких заболеваний. Распознавание этих вариантов не без труда из-за ошибок в выравнивании и плохо поддерживаемых вызовов вариантов. Валидация путем повторного секвенирования и, в частности, секвенирования дополнительных членов семьи (часто родителей пациента) может помочь правильно определить вариацию de novo , которая может иметь значение для заболевания. Считается, что такие мутации не играют существенной роли в патогенезе сложных заболеваний [17].Чтобы точно оценить ожидаемую скорость DNM в данном гене, требуется тщательная оценка мутабельности гена. Длина гена и локальный контекст последовательности являются важными факторами, лежащими в основе различий в скорости мутаций [17]. Самоча и др. . рассчитанные вероятности мутации для каждого гена, которые коррелируют с наблюдаемым количеством редких миссенс-вариантов в наборе данных Exome Sequencing Project (ESP). Самоча и др. . исследование расширяет модель, которая изучала DNM у пациентов с эпилептической энцефалопатией (консорциум Epi4K), учитывая глубину охвата (т.е. сколько прочтений последовательности присутствовало в среднем на основание) и региональное расхождение в генах между людьми и макаками. Наблюдалось значительное количество генов с дефицитом миссенс-вариантов по сравнению с ожидаемой частотой мутаций, что предполагает сильное эволюционное ограничение, удаляющее варианты посредством негативного отбора [17, 18]. Самоча и др. . [17] модель использует данные о последовательности экзома для оценки скорости DNM (DNMR) по набору генов и на основе одного гена; эта оценка называется de novo избытком (DNE).Метрика предсказывает избирательное ограничение в геноме человека и идентифицирует 1003 ограниченных гена, которые, как известно, вызывают тяжелые заболевания человека [17]. Было обнаружено, что ограниченные гены содержат более высокую частоту мутаций de novo LoF, чем ожидалось случайно [17].

    LoFtool измеряет отношение мутаций LoF к синонимичным мутациям для каждого гена. Эффективность LoFtool по сравнению с RVIS, DNE Z-score и EvoTol предполагает улучшенное предсказание de novo гаплонедостаточных генов, вызывающих заболевания.LoFtool представляет значения как процентили нетерпимости; гены, не переносящие изменение LoF, имеют низкие процентили LoFtool [15]. Четыре меры генной непереносимости, описанные до сих пор, были включены Bartha et al . [19], которые описали их как показатели существенности.

    В начале 2016 года, используя данные проекта 1000 Genomes, Aggarwala et al . предложил Шкалу непереносимости замещения (SIS) в качестве измерения эссенциальности на уровне генов. Гены с высокими показателями SIS функционально ограничены, в то время как гены с низкими показателями толерантны к функциональным изменениям в белке, которые могут возникнуть в результате мутаций в последовательности ДНК [20].

    Еще одна система подсчета очков Gussow et al . [21] оценивают непереносимость в генных субрегионах, предполагая, что ожидается, что более консервативные области внутри гена будут содержать больше вариантов, которые являются патогенными. Гены разделены на субрегионы и ранжированы по нетерпимости к функциональным вариациям. Этот показатель «subRVIS» ранжирует регионы с использованием RVIS, но с добавлением информации о сохранении. Области, не переносящие функциональные вариации, оцениваются по системе подсчета очков subRVIS как низкие. В методе используется оценка GERP++ [22] для оценки эволюционных ограничений для оснований в каждом субрегионе [21].

    Оценка вероятности непереносимости потери (pLI) количественно определяет вероятность того, что ген не переносит мутацию, вызывающую образование LoF в белковом продукте [23]. Оценка получена с использованием базы данных Exome Aggregation Consortium (ExAC), которая представляет собой обширный каталог генетического разнообразия человека. Этот каталог идентифицирует в среднем один вариант каждые восемь оснований в экзоме, обеспечивая мощный фильтр для анализа возможных вредных вариантов при тяжелых менделевских заболеваниях [23]. Лек и др. .предположили, что гены с высоким показателем pLI (pLI> = 0,9) наиболее нетерпимы к вариациям LoF. Гены этой категории наиболее эволюционно ограничены. Наименее ограниченные гены (толерантные к LoF) имеют низкие показатели pLI (pLI < = 0,1) и обычно способствуют наименее ограниченным биологическим путям, таким как сенсорное восприятие, где высокое разнообразие гаплотипов потенциально выгодно [23].

    Сложно оценить взаимосвязь между DNMR и генами, вовлеченными в заболевание.В 2017 году Цзян и др. . использовали доступные данные DNM, чтобы скорректировать частоту фоновых мутаций, рассматриваемую как одно из основных ограничений Samocha et al . [17] модель. Проблема возникает из-за того, что при секвенировании большего количества людей неизбежно случайно обнаруживается больше DNM в одном и том же гене. Следовательно, при данном заболевании, если DNM связан с патогенезом, можно ожидать, что гены болезни будут содержать больше DNM, чем можно было бы предсказать исходя из фоновых показателей. Эта работа включает разработку базы данных, которая описывает фоновый DNMR, полученный из данных об изменчивости популяции [24].

    Характеристики гаплонедостаточных генов

    HI возникает всякий раз, когда отсутствует или повреждена копия гена, оставляя единственную копию, которой недостаточно для поддержания нормальной функции [3]. HI в основном вызывается мутациями LoF и приводит к доминантным заболеваниям. Распознавание и предсказание гаплонедостаточности генов может облегчить фильтрацию данных о геноме болезни везде, где фенотип, вероятно, возник из-за сниженных уровней генного продукта.

    В 2010 году Хуанг и др. . [3] предложили оценку HI на основе делеций путем выявления различий между HI и гаплодостаточными генами, стремясь лучше отличить патогенные делеции от доброкачественных, которые помогают в определении приоритетов вариантов. Анализ развивает показатель логарифма шансов (LOD) для оценки вероятности делеции, вызывающей фенотип HI. Высокий показатель LOD предполагает, что делеции, вероятно, будут вредными из-за HI и, следовательно, являются потенциальными кандидатами на то, чтобы вызывать доминантные признаки.Оценка предполагает отсутствие статистических взаимодействий между генами [3]. Ранее, чтобы попытаться оценить патогенность делеции, клиницисты учитывали длину делеции или количество удаленных генов. Хуан и др. . [3] оценка обеспечивает рациональную основу для классификации патогенных делеций путем сравнения делеций, наблюдаемых у пациентов, с делециями в контрольной группе и расчета доли контрольной группы с делецией, по крайней мере, столь же вредной, как и у пациента.

    Различение ложноположительных вариантов заболевания от действительно причинных вариантов имеет решающее значение для точной молекулярной диагностики. Макартур и др. . [25] разработали шкалу RECessive (REC) для различения генов, участвующих в рецессивных заболеваниях, от генов, устойчивых к вариациям LoF. «Здоровый» геном может содержать 100 истинных вариантов LoF, большинство из которых находится в гетерозиготном состоянии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что средний человек несет в своем геноме пять рецессивных летальных аллелей в одной копии.Следовательно, большинство вариантов LoF считаются распространенными вариантами. Однако эти варианты все еще могут иметь фенотипический эффект [25]. Макартур и др. . [25] продемонстрировали различия в функциональных и эволюционных особенностях между генами рецессивного заболевания и генами толерантности к LoF, что позволило разработать прогностическую модель для прогнозирования вариантов рецессивного заболевания.

    Хурана и др. . [26] разработали показатель незаменимости «положения гена в NETworks» (NET) для исследования взаимосвязи между степенью сетевой центральности гена и отбором в биологических сетях.Они рассматривают ряд биологических сетей, связанных с фосфорилированием, передачей сигналов, межбелковыми взаимодействиями, а также регуляторными и генетическими сетями. Гены, тесно связанные со многими биологическими сетями, являются наиболее функционально значимыми; следовательно, мутации в этих генах могут иметь серьезные последствия [26]. Однако было обнаружено, что гены, связанные с метаболическими сетями, имеют избыток дуплицированных копий за счет большего количества паралогов с мутациями LoF [26]. Эта оценка была включена в качестве предиктора гаплонедостаточности генов в Hsu et al .исследование [5].

    Ge и др. . [27] рассматривают геноспецифическую патогенность, используя соотношение частот несинонимичных и синонимичных замен (dN/dS) для генов Х-хромосомы. Гены с необычно низким соотношением предполагают непереносимость несинонимичных вариаций, указывая на то, что они могут быть восприимчивы к вариациям, связанным с заболеванием. Авторы обнаружили корреляцию между участками генома, истощенными по миссенс-изменчивости, с болезнетворными вариантами [27].

    Стейнберг и др. . предположил, что предвзятость исследований, существующая во многих биологических сетях, может повлиять на способность предыдущих оценок прогнозирования HI распознавать действительно гаплонедостаточные гены.По этой причине они построили новый, непредвзятый показатель HI, показатель гаплонедостаточности всего генома (GHIS), который заменяет биологические сети сетями коэкспрессии [28, 29]. Они сравнили свою модель с тремя ранее существовавшими методами (например, HI [3], NET [26] и RVIS [2]) и продемонстрировали, что GHIS дает оценку для многих генов, не подсчитанных другими методами [28], с повышенной эффективностью при классификации меньшего количества генов. хорошо изученные гены [28].

    Баллы были разработаны для распознавания менделевских генов с различными типами наследования.Хсу и др. . рассмотрели характеристики генов менделевской болезни в соответствии с их типом наследования. HI является существенной характеристикой генов менделевской болезни с аутосомно-доминантным (AD) типом наследования, и для этой группы генов была обнаружена чувствительность к DNM [5]. Напротив, гены болезней с аутосомно-рецессивным (AR) типом наследования, как правило, имеют больше несинонимичных вариантов и изоформ регуляторного транскрипта [5]. Однако Х-сцепленный (XL) тип наследования связан с меньшим количеством несинонимичных и синонимичных вариантов [5].Основываясь на этих выводах, они создают новый подход к приоритизации генов менделевской болезни на основе их способа наследования (AD, AR и XL), называемый приоритизацией специфической патогенности по типу наследования (ISPP) [5]. Эта оценка объединяет ранее существовавшие геноспецифические методы прогнозирования, а именно HI [3], REC [25], RVIS [2], NET [26], DNE [17] и GDI [30], а также многочисленные генетические свойства, включая глобальную экспрессию из РНК. -Данные Seq, время репликации ДНК и частота некодирующих (интронная область) мутаций [5].

    Поскольку геном человека содержит множество невредоносных гетерозиготных вариантов, идентификация доминантных мутаций для моногенных заболеваний является сложной задачей. Хинодоз и др. . [31] создали DOMINO, метод, использующий машинное обучение для определения того, может ли данный ген нести доминирующие изменения.

    Неизбежно, что хорошо изученные гены перепредставлены в большинстве биологических сетей, используемых для создания оценок, которые предсказывают HI по сравнению с менее изученными генами, поэтому большинство биологических сетей подвержены систематической ошибке исследования.Поэтому создание объективной оценки HI становится особенно важным [29]. Недавно Shihab et al. разработал интегрированный подход к машинному обучению под названием HIPred, объединяющий функциональные аннотации с геномными и эволюционными особенностями для прогнозирования генов HI без предвзятости исследования с использованием данных дорожной карты эпигеномики Национального института здравоохранения (NIH) [32] и энциклопедии ДНК.
    Элементы (ENCODE) [33] проекта. Считается, что эффективность этого подхода превосходит ранее существовавшие предикторы HI [29].В дополнительной таблице 3 представлены основные подходы в этой категории.

    Характеристики генов в процессе селекции

    Генетические варианты могут подвергаться положительному отбору, при котором, если они выгодны, их частота может увеличиваться. Отрицательный отбор, напротив, удаляет вредные аллели. Показатели, которые количественно определяют интенсивность отрицательного отбора, воздействующего на гены, дают представление о том, какие гены с большей вероятностью будут иметь вариации, которые могут иметь разрушительные последствия.Паттерн сложен, поскольку известно, что некоторые важные гены не имеют каких-либо связанных с болезнью вариаций и, возможно, подвергаются отрицательному отбору с особенно высокой интенсивностью [34].

    Бустаманте и др. . рассчитать степень и направленность Отбора, действующего на данный ген, эта оценка называется здесь «Sel». Сначала они сравнили различия в фиксированных последовательностях, как синонимичных, так и несинонимичных, между людьми в образце и шимпанзе в области выровненной кодирующей ДНК длиной 11,81 Мб.Отношение несинонимичных к синонимичным различиям (дивергенциям) составило 23,76%. Напротив, отношение несинонимичных к синонимичным полиморфизмам у людей составляло 38,42%. Это показывает значительный избыток аминокислотных вариаций по сравнению с дивергенцией, что согласуется с предыдущей работой, в которой говорилось, что большая часть аминокислотных вариаций в геноме человека наносит легкий или умеренный ущерб [35].

    Эйлертсон и др. . [36] создали модель для идентификации генов в условиях естественного отбора с помощью непараметрического подхода (без предположения о конкретной генетической модели популяции), которая устойчива к демографии.Этот подход, называемый выводом о выборе с использованием случайных эффектов Пуассона, использует данные о полиморфизме и расхождениях синонимичных и несинонимичных сайтов в генах.

    Интегрированная метрика отрицательного отбора на уровне генов (GIMS) была создана путем объединения двух метаанализов в один метаанализ. Первый метаанализ объединяет сравнительные геномные показатели (GERP++) [22] и функциональные геномные показатели (Poly-phen2) [37], а второй метаанализ объединяет скорости мутаций (в виде SNP/kb) и частоты аллелей (в процентах редких ) из проекта 1000 геномов.Мета-анализ был проведен путем объединения этих показателей в баллы GIMS для 20 079 генов [38]. Поскольку большинство генов подвергается очищающему отбору, цель состояла в том, чтобы количественно определить степень отрицательного отбора, примененного к генам. Консервативные и функциональные оценки были первоначально объединены как «функциональные геномные показатели», интегрированные с частотой мутаций и долей редких вариантов, как «популяционно-генетические показатели». Оценка GIMS объединяет эти две метрики и обеспечивает единую оценку для каждого гена. GIMS дает распределение вероятностей по всему геному в квантилях.Гены, подвергшиеся отрицательному отбору, имеют низкие оценки по шкале GIMS [38].

    Индекс повреждения гена (GDI) — это специфическая для гена оценка, которая позволяет предсказать способность человеческого гена, кодирующего белок, содержать вызывающие заболевание мутации с учетом влияния селекции и генетического дрейфа. В GDI в качестве метода прогнозирования повреждений на уровне вариантов используются комбинированные оценки зависимого от аннотаций истощения (CADD) [39], поскольку этот метод эффективен при различении доброкачественных и вредных вариантов и сильно зависит от эволюционной консервации [30].Более того, баллы CADD могут оценивать большинство типов вариантов, в то время как другие методы, такие как Poly-Phen-2 [37] и SIFT [40], могут только предсказывать миссенс-варианты. Для построения оценки GDI рассчитывается кумулятивное прогнозируемое повреждение в экзонных областях гена с использованием оценки CADD для каждой аллели по сравнению с ожидаемой оценкой для вариантов с аналогичными частотами аллелей. Гомогенизированный показатель Phred I-score рассчитывается для каждой метрики, чтобы указать ранжирование целевого гена по отношению ко всем другим генам.Низкий показатель Phred указывает на человеческий ген с низким GDI, а высокий показатель Phred указывает на то, что ген восприимчив к повреждающим вариациям. Гены с высоким GDI, как правило, находятся под менее интенсивным очищающим селективным давлением. Низкий показатель GDI связан с высококонсервативными генами (включая гены, обогащенные рибосомными, хемокиновыми сигнальными протеасомными и сплайсосомными функциями), отражающими эссенциальность. Такие гены, как правило, подвергаются более сильному очищающему отбору, чем среднее селективное давление, действующее на гены человека [30].В дополнительной таблице 4 представлены основные подходы в этой категории.

    Обсуждение

    Учитывая подходы, которые оценивают гены в соответствии с эссенциальностью и консервативностью, оценка DNE дает некоторые преимущества. Основным ограничением DNE является его пригодность только для интерпретации DNM [5], но он рассматривает больше переменных, связанных с частотой мутаций, выходящих за рамки контекста последовательности, по сравнению с другими методами, такими как RVIS и Sel. Эти дополнительные переменные включают учет глубины охвата последовательностей и региональной дивергенции в генах между людьми и макаками независимо друг от друга, что повышает прогностическую ценность этой модели [17].Показатель DNE сравнивали с показателем RVIS и показателем отрицательного отбора Sel. Сравнение показало, что DNE и RVIS были одинаково эффективны, подчеркивая преимущества, предсказанные комбинацией двух показателей [17].

    Сила Самочи и др. . Модель усиливается за счет включения глубины охвата (т. Е. Сколько прочтений последовательности присутствовало в среднем на основание) и регионального расхождения в генах между людьми и макаками независимо друг от друга. Эти сильные стороны играют важную роль в улучшении их прогностической модели.Показано, что количество редких синонимичных вариантов в ESP, составляющих относительно небольшую выборку из 6700 экзомов [41], сильно коррелирует с вероятностью синонимической мутации, определяемой их моделью. Поскольку на частоты редких вариантов аллелей влияет оценка размера выборки в более крупных базах данных, таких как ExAC, может представлять интерес [41].

    EvoTol сравнивали с показателями RVIS и DNE, и было показано, что он обладает более высокой эффективностью при классификации генов непереносимости по сравнению с RVIS.Было показано, что EvoTol обладает высокой чувствительностью и более эффективен для характеристики генов с высокой патогенностью [16]. Хотя значимой корреляции между RVIS и EvoTol не выявлено, одновременное применение двух показателей, вероятно, будет иметь преимущество [16].

    Рассматривая подходы к подсчету потенциальных ролей генов в фенотипах HI, подход HIPred был оценен по пяти предикторам (оценка HI, NET, RVIS, EvoTol и GHIS, дополнительные таблицы 2 и 3). Было обнаружено, что HIPred превосходит все остальные в предсказании генов HI [29].Используя различные точки зрения на 26 списков генов, связанных с заболеванием, Hsu et al . [5] оценивают мощность нескольких методов, которые предсказывают патогенность гена, показывая существенную положительную корреляцию между HI и REC (корреляция r = 0,77), в то время как шесть баллов имеют умеренную связь друг с другом ( r  = 0,46). Среди этих оценок генов (DNE, GDI, HI, NET, RVIS и REC) лучшим предиктором генов, предрасполагающих к заболеванию, была оценка REC [5]. Эффективность оценки ISPP была значительно выше для определения приоритета генов, связанных с заболеванием AR и XL [5].Оценка REC эффективна для прогнозирования генов, связанных с заболеванием, в целом, но менее эффективна для различения рецессивных и доминантных генов болезни [5].

    DNE измеряет уровень DNM для каждого гена, в то время как RVIS ранжирует гены человека на основе силы и постоянства очищающего отбора, действующего против функциональной изменчивости. Анализ показал, что GDI и RVIS собирают уникальные наборы взаимной информации из популяционных генетических данных [30]. По сути, RVIS отражает избирательное давление, в то время как DNE основан на оценках DNMR; оба метода не позволяют количественно оценить мутационную нагрузку гена в здоровой человеческой популяции.По этой причине эти методы не оптимальны для фильтрации генов с высокой частотой мутаций, и можно ожидать много остаточных ложноположительных результатов. GDI оказался наиболее эффективным подходом для фильтрации ложноположительных вариантов в генах, о которых известно, что они содержат повреждающие вариации [30].

    Ge и др. . Система оценки XL не ограничена предыдущей аннотацией гена, и отношение dN/dS можно рассчитать для любого гена, кодирующего белок. Эта оценка применима ко всем генам, кодирующим белок Х-хромосомы, и поэтому может оценивать гены множественных фенотипов заболеваний [27].Поскольку внутричеловеческое отношение dN/dS не является специфичным для Х-хромосомы, для будущих исследований рекомендуется анализ большего количества геномных данных с использованием отношения dN/dS для выявления генов, которые могут иметь вариации заболевания [27].

    Усилия по улучшению прогностической способности оценок на уровне вариантов теперь включают комбинацию доказательств из нескольких оценок патогенности и других данных. Примером может служить менделевская оценка клинической применимости патогенности [42], в которой используется классификация машинного обучения, основанная на существующих оценках патогенности и показателях эволюционной консервации.Такой комбинаторный подход может с пользой интегрировать доказательства как на уровне вариантов, так и на уровне генов, чтобы улучшить прогностические способности в целом [42].

    Эта работа направлена ​​на то, чтобы собрать воедино все больше доказательств того, что свойства генов, наряду с системами оценки вариантов, могут играть важную роль в фильтрации данных о последовательностях заболеваний. Поскольку здоровые люди могут иметь генетические варианты, которые приводят к нарушению кодирующих белок генов (без клинического фенотипа) [25, 28, 29, 43], остается проблема отличить, какие варианты LoF связаны с фенотипами заболевания, а какие не вызывают. любое функциональное нарушение [28].Данные проекта «1000 геномов» показывают, что в среднем здоровый человек может нести 250–300 LoF SNV [5].

    Рекомендации ACMG рассматривают in silico предсказания того, участвует ли вариант в заболевании, но без указания того, какие и сколько алгоритмов интерпретации вариантов использовать. Эти данные могут быть использованы только как «подтверждающие» доказательства для вариантной интерпретации. Существуют трудности в отношении валидации этих методов, и существует относительно высокий уровень ошибок, когда многие патогенные варианты оцениваются как доброкачественные некоторыми методами, а многие доброкачественные варианты оцениваются как патогенные [44].Руководство в настоящее время не рассматривает специфические для гена показатели, которые являются предметом этого обзора, но, по-видимому, могут аналогичным образом представлять собой подтверждающие доказательства, представленные наряду с более убедительными независимыми доказательствами, предполагающими роль или отсутствие роли в заболевании. В конечном счете, функциональная валидация является оптимальной, хотя часто несвоевременной, практичной или невозмещаемой [44, 45].

    Понимание геномов человека улучшается благодаря накоплению данных о последовательностях в общедоступных базах данных.Ресурс ExAC обеспечивает мощный фильтр, помогающий распознавать патогенные варианты при тяжелых менделевских заболеваниях. Использование ExAC для фильтрации для удаления ложноположительных, но вероятно патогенных вариантов уменьшает количество вариантов-кандидатов, изменяющих белок, в 7 раз по сравнению с меньшей базой данных ESP, в которой меньше экзомных последовательностей [23].

    В сочетании с предыдущими доказательствами, другое исследование предполагает, что оценка миссенс Z, которая представляет гены, а не варианты, добавляет больше информации, чем варианты-специфические классификации Poly-phen2 и CADD, означающие, что оценки ограничений на уровне гена предоставляют дополнительную информацию для оценки патогенности. 23].Кроме того, Хуан и др. . утверждают, что оценки на уровне вариантов (например, SIFT [40] и полифен 2 [37]) ограничены отсутствием возможности определить на основе межвидового выравнивания, действует ли негативный отбор в данном сайте в рецессивном, аддитивном или доминирующий режим [3].

    Работа предложена Gussow et al . [21] был основан на разделении генов на субрегионы, чтобы точно определить, где могут присутствовать патогенные мутации. Это исследование поставило важный вопрос: является ли весь ген правильной единицей, по которой можно судить о моделях непереносимости? Будущие анализы могут рассмотреть возможность уточнения специфических для генов показателей, которые более подробно рассматривают внутригенные региональные паттерны непереносимости.

    Другим спорным вопросом является сложность интерпретации доброкачественных вариантов LoF, номенклатура которых до сих пор не унифицирована. Важно понимать, что интерпретация вариантов LoF у здоровых людей частично совпадает. В литературе все следующие категории представляют варианты LoF у здоровых людей: истинные варианты, которые серьезно не нарушают функцию генов, доброкачественные варианты LoF в избыточных генах и невредные или менее вредные варианты, которые влияют на риск фенотипа или заболевания. [25].

    Поскольку каждый подход к оценке генов учитывает только определенное свойство генетической архитектуры, каждая отдельная оценка имеет ограничения. Например, (i) оценка REC не учитывает доминантные предрасполагающие к заболеванию гены; (ii) генетические варианты без вариации количества копий не были включены в оценку прогноза HI; (iii) в оценке NET отсутствует систематическое сравнение различных известных генов, ассоциированных с заболеванием; (iv) оценка RVIS не учитывает вариации частот аллелей в разных популяциях; (v) показатель DNE имеет ограниченное применение для тестирования DNM; и (vi) оценка GDI учитывает только профили мутаций [5].Кроме того, основным ограничением шкалы GHIS является то, что не учитывается генетический фон у людей, что является важным вопросом, поскольку генетические варианты не действуют изолированно, а нарушение отдельных генов в рамках одного биологического пути может повлиять на риск заболевания. [28]. Соответственно, этот анализ, который обеспечивает всесторонний обзор каждой схемы прогнозирования, может помочь установить новые пути для определения приоритетов вариантов, вызывающих заболевание.

    Было разработано множество достижений для оценки того, является ли ген толерантным или нетолерантным к обычным функциональным вариациям.Первоначально оценки были разработаны для каждого гена, а затем были опубликованы исследования, показывающие, что разделение гена на субрегионы может помочь в точном распределении мутации. В то время все оценки, которые измеряют генную непереносимость, требовали знания болезни, это ограничение было устранено путем разработки инструмента, не требующего предварительных знаний о болезни, что является важным шагом для лучшего прогнозирования генной непереносимости.

    Здесь представлен ряд хорошо изученных специфических для гена предикторов с различными независимыми генетическими свойствами.Есть надежда, что признание некоторых ограничений каждой шкалы и, возможно, объединение данных как по шкале, специфичной для вариантов, так и по генам, может обеспечить более точное предсказание, поскольку в настоящее время не существует единого метода, который надежно предсказывает патогенность гена. Таким образом, мы надеемся, что это может помочь преодолеть одну из основных проблем проекта «100 000 геномов», которая заключается в аннотации вариантов для определения приоритетов важных вариантов по сравнению с безвредными нейтральными вариантами. Этот обзор призван осветить существующую работу по выявлению и объяснению различных предикторов патогенности, специфичных для гена, а также указать на пробелы в приоритизации генов болезней и проблемах аннотации, чтобы облегчить новые оценки и лучшую приоритизацию генов, вызывающих заболевание.

    Ключевые моменты

    • Существует широкий спектр хорошо зарекомендовавших себя моделей, в которых приоритет отдается генам на основе связанного с ними потенциала вариабельности заболеваний.

    • Интеграция этих стратегий для представления отдельных генов может оказать существенное влияние на наше понимание генных свойств и распознавание функциональных вариаций, связанных с заболеванием.

    • Оценка и сравнение этих индивидуальных оценок и разработка интегрированных моделей для улучшения стратегий фильтрации NGS в геномах заболеваний — это благодатная область для будущих исследований.

    Финансирование

    Д.А. финансируется Бюро культуры Саудовской Аравии, Лондон, Великобритания. Д.Б. финансируется через научно-исследовательскую профессуру NIHR.

    Дарин Алюфи имеет степень бакалавра медицины и бакалавра хирургии,
    Саудовская Аравия, имеет степень магистра геномной медицины в Университете Саутгемптона и получает докторскую степень в области генетики человека, изучая разработку и применение методов постановки молекулярного диагноза на основе данных о последовательностях пациентов.

    Диана Баралле — профессор геномной медицины и почетный консультант клинической генетики , медицинского факультета Саутгемптонского университета, руководитель программы магистра геномной медицины.

    Эндрю Коллинз является главой исследовательской группы генетической эпидемиологии и биоинформатики в Университете Саутгемптона и участвует в исследованиях, основанных на секвенировании нового поколения, в области популяционной генетики и исследованиях генетических основ ряда заболеваний.

    Каталожные номера

    [1]

    Chong

    JX

    ,

    Buckingham

    KJ

    ,

    Jhangiani

    SN

    , et al.

    Генетическая основа менделевских фенотипов: открытия, проблемы и возможности

    .

    Am J Hum Genet

    2015

    ;

    97

    (

    2

    ):

    199

    215

    .[2]

    Петровский

    S

    ,

    Ван

    Q

    ,

    Хайнцен

    EL

    , и др.

    Генная непереносимость функциональных вариаций и интерпретация индивидуальных геномов

    .

    PLoS Genet

    2013

    ;

    9

    (

    8

    ):

    E1003709

    . [3]

    . [3]

    . [3]

    .

    Характеристика и прогнозирование гаплонедостаточности в геноме человека

    .

    PLoS Genet

    2010

    ;

    6

    (

    10

    ):

    1

    11

    .[4]

    Хуанг

    Х

    ,

    Линь

    Дж

    ,

    Демнер-Фушман

    Д

    .

    Оценка PICO как представления знаний для клинических вопросов

    .

    AMIA Annu Symp Proc

    2006

    ;

    359

    63

    .[6]

    Китченхэм

    B

    ,

    Чартерс

    S

    .

    Руководство по проведению систематических обзоров литературы по программной инженерии

    .

    Машиностроение

    2007

    ;

    2

    :

    1051

    .[7]

    Хан

    ,

    SU

    ,

    Ниази

    ,

    M

    ,

    Ахмад

    9 R ,

    9

    Барьеры при выборе аутсорсинговых поставщиков офшорной разработки программного обеспечения: предварительное исследование с использованием систематического обзора литературы

    .

    Inf Softw Technol

    2011

    ;

    53

    (

    7

    ):

    693

    706

    .[8]

    Джалали

    S

    ,

    Волин

    С

    .

    Систематические исследования литературы: поиск в базе данных или лавинообразное движение назад

    . В материалах международного симпозиума ACM-IEEE

    по эмпирической разработке программного обеспечения и измерениям

    ,

    ACM

    ;

    29

    38

    .[9]

    Бадампуди

    D

    ,

    Волин

    C

    ,

    Петерсен

    K

    .

    Опыт использования снежного кома и поиска в базе данных в систематических исследованиях литературы

    .В материалах

    девятнадцатой Международной конференции по оценке и оценке в программной инженерии

    ,

    ACM

    ;

    17

    .[10]

    Gehanno

    JF

    ,

    Rollin

    L

    ,

    Darmoni

    S

    .

    Достаточно ли покрытия Google Scholar для систематических обзоров

    .

    БМС Мед Информ Децис Мак

    2013

    ;

    13

    (

    1

    ):

    7

    .[11]

    Becker

    S

    ,

    Bryman

    A

    ,

    Thomas

    H

    , и др.

    Понимание исследований для социальной политики и практики: темы, методы и подходы

    .

    Полис

    ,

    2012

    .

    Bristol, UK

    .[12]

    Craswell

    G

    ,

    Poore

    M

    .

    Письмо для академической успеваемости

    .

    SAGE

    ,

    2012

    .

    Лондон, Великобритания

    .[13]

    Thermes

    C

    .

    Десять лет технологии секвенирования следующего поколения

    .

    Trends Genet

    2014

    ;

    30

    (

    9

    ):

    418

    418

    26

    . [14]

    Pengelly

    RJ

    ,

    Vergara-Lope

    A

    ,

    Alyousfi

    D

    , et al.

    Понимание генома болезни: сущность генов и взаимодействие отбора, рекомбинации и мутации

    .

    Бриф Биоинформ

    2017

    ;

    1

    7

    . [15]

    Fadista

    J

    ,

    oskolkov

    N

    ,

    Hansson

    O

    ,

    GROOP

    L

    .

    LoFtool: оценка генной непереносимости на основе вариантов потери функции у 60 706 человек

    .

    Биоинформатика

    2017

    ;

    33

    (

    4

    ):

    471

    491

    4

    . [16]

    Rackham

    OJL

    ,

    Shihab

    HA

    ,

    Johnson

    MR

    , et al.

    EvoTol: основа эволюционной непереносимости на основе белковых последовательностей для приоритезации генов болезней

    .

    Исследования нуклеиновых кислот

    2014

    ;

    5

    :

    43

    .[17]

    Самоча

    КЭ

    ,

    Робинсон

    ЭБ

    ,

    Сандерс

    ЭДЖ

    ,
    и другие.

    Основа для интерпретации мутаций de novo при заболеваниях человека

    .

    Nature Genetics

    2015

    ;

    46

    (

    9

    ):

    944

    50

    .[18]

    Аллен

    КАК

    ,

    Беркович

    СФ

    ,

    Cossette

    P

    и др.

    Мутации de novo при эпилептических энцефалопатиях

    .

    Природа

    2013

    ;

    501

    (

    7466

    ):

    217

    21

    .[19]

    Барта

    I

    ,

    ди

    Юлио

    J

    ,

    Venter

    J

    ,

    Telenti

    A

    .

    Эссенциальность генов человека

    .

    Nat Rev Genet

    2017

    ;

    19

    :

    12

    .[20]

    Аггарвала

    В

    ,

    Войт

    БФ

    .

    Расширенная модель контекста последовательности в целом объясняет изменчивость уровней полиморфизма в геноме человека

    .

    Нат Жене

    2016

    ;

    48

    (

    4

    ):

    4

    ):

    349

    55

    . [21]

    GUSSOW

    AB

    ,

    AB

    ,

    Petrovski

    S

    ,

    Wang

    Q

    , et al.

    Непереносимость функциональной генетической изменчивости белковых доменов предсказывает локализацию патогенных мутаций в генах

    .

    Геном Биол

    2016

    ;

    17

    (

    1

    ):

    1

    11

    . [22]

    . [22]

    . [22]

    . [22]

    . [22]

    . [22]

    .

    Идентификация высокой части генома человека, находящейся под селективным ограничением, с использованием GERP++

    .

    PLoS Comput Biol

    2010

    ;

    6

    (

    12

    ):

    E1001025

    . [23]

    LEK

    M

    ,

    Karczzwski

    KJ

    ,

    Minikel

    EV

    , et al. ,

    Анализ кодирующих белок генетических вариаций у 60 706 человек

    .

    Природа

    2017

    ;

    536

    (

    7616

    ):

    285

    91

    .[24]

    Цзян

    Y

    ,

    Ли

    З

    ,

    Лю

    Z

    и др.

    MirDNMR: геноцентрированная база данных фоновых частот мутаций de novo у человека

    .

    Рез. нуклеиновых кислот

    2017

    ;

    45

    (

    D1

    ):

    D796

    803

    803

    . [25]

    Macarthur

    D

    ,

    Balausubramanian

    S

    ,

    Frankish

    A

    , et al. .

    Систематический обзор вариантов потери функции в генах человека, кодирующих белок

    .

    Наука

    2012

    ;

    335

    (

    6070

    ):

    1

    14

    .[26]

    Хурана

    E

    ,

    Fu

    Y

    ,

    Chen

    J

    ,

    Gerstein

    M

    .

    Интерпретация геномных вариантов с использованием подхода единой биологической сети

    .

    PLoS Comput Biol

    2013

    ;

    9

    (

    3

    ):

    E1002886

    . [27]

    GE

    x

    ,

    KWOK

    PY

    ,

    Shieh

    JTC

    .

    Приоритизация генов для Х-сцепленных заболеваний с использованием данных экзома популяции

    .

    Хум Мол Жене

    2015

    ;

    24

    (

    3

    ):

    59000

    599

    608

    . [28]

    STEINBERG

    J

    ,

    Honti

    F

    ,

    Meader

    S

    ,

    S

    ,

    Webber

    C

    .

    Прогнозы гаплонедостаточности без предвзятости исследования

    .

    Рез. нуклеиновых кислот

    2015

    ;

    43

    (

    15

    ):

    1

    9

    . [29]

    Shihab

    HA

    ,

    Rogers

    ,

    Rogers

    MF

    ,

    Campbell

    C

    ,

    Gaunt

    TR

    .

    HIPred: интегративный подход к прогнозированию гаплонедостаточности генов

    .

    Биоинформатика

    2017

    ;

    33

    (

    12

    ):

    1751

    7

    .[30]

    Итальянский

    Y

    ,

    Шан

    Л

    ,

    Boisson

    B

    и др.

    Индекс повреждения генов человека как подход на уровне генов к определению приоритетов экзомных вариантов

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    2015

    ;

    112

    (

    44

    ):

    13615

    20

    .[31]

    Хинодоз

    М

    ,

    Ройер-Бертран

    Б

    ,

    Цисарова

    К

    и др.

    ОТЧЕТ DOMINO: использование машинного обучения для прогнозирования генов, связанных с доминирующими расстройствами

    .

    Am J Hum Genet

    2017

    ;

    101

    (

    4

    ):

    623

    9

    .[32]

    Кундадже

    А

    ,

    Меулеман

    Вт

    ,

    Эрнст

    Дж

    ,
    и другие..

    Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека

    .

    Природа

    2015

    ;

    518

    (

    7539

    ):

    317

    29

    .[33]

    Проектный консорциум ENCODE

    .

    Интегрированная энциклопедия элементов ДНК в геноме человека

    .

    Природа

    2012

    ;

    489

    (

    7414

    )

    57

    74

    .
    дои: 10.1038/природа11247.[34]

    Спатаро

    N

    ,

    Родригес

    JA

    ,

    Наварро

    A

    ,

    Bosch

    E

    .

    Свойства генов болезней человека и роль генов, связанных с менделевскими нарушениями, в этиологии сложных заболеваний

    .

    Хум Мол Жене

    2017

    ;

    26

    (

    3

    ):

    489

    500

    .[35]

    Бустаманте

    CD

    ,

    Фледель-Алон

    А

    ,

    Williamson

    S

    и др.

    Естественный отбор генов, кодирующих белок, в геноме человека

    .

    Природа

    2005

    ;

    437

    (

    7062

    ):

    1153

    7

    .[36]

    Eilertson

    KE

    ,

    Бут

    JG

    ,

    Bustamante

    CD

    .

    SnIPRE: вывод о выборе с использованием модели случайных эффектов Пуассона

    .

    PLoS Comput Biol

    2012

    ;

    8

    (

    12

    ):

    e1002806

    .[37]

    Аджубей

    ИА

    ,

    Шмидт

    С

    ,

    Пешкин

    Л

    и др. .

    Метод и сервер для прогнозирования повреждающих миссенс-мутаций

    .

    Nat Methods

    2010

    ;

    7

    (

    4

    )

    248

    9

    . [38]

    Sampson

    MG

    ,

    Gillies

    CE

    ,

    Ju

    W

    , et al.

    Интегрированная метрика отрицательного отбора на уровне генов (GIMS) отдает приоритет генам-кандидатам для нефротического синдрома

    .

    PLoS One

    2013

    ;

    8

    (

    11

    ):

    1

    9

    .[39]

    Кирхер

    М

    ,

    Виттен

    Немецкая марка

    ,

    Джайн

    P

    и др..

    Общая схема оценки относительной патогенности генетических вариантов человека

    .

    Нат Жене

    2014

    ;

    46

    (

    3

    ):

    310

    5

    . [40]

    Kumar

    P

    ,

    P

    ,

    Henikoff

    S

    ,

    NG

    PC

    .

    Прогнозирование влияния кодирования несинонимичных вариантов на функцию белка с использованием алгоритма SIFT

    .

    Nat Protoc

    2009

    ;

    4

    (

    7

    ):

    1073

    82

    .[41]

    Ауэр

    ПЛ

    ,

    Райнер

    АП

    ,

    Ван

    G

    и др.

    Руководство по крупномасштабным исследованиям ассоциаций сложных признаков на основе последовательностей: уроки, извлеченные из проекта секвенирования экзома NHLBI

    .

    Am J Hum Genet

    2016

    ;

    99

    (

    4

    ):

    791

    801

    .[42]

    Джагадиш

    KA

    ,

    Венгер

    AM

    ,

    Berger

    MJ

    и др.

    M-CAP устраняет большинство вариантов неопределенной значимости в клинических экзомах при высокой чувствительности

    .

    Нат Жене

    2016

    ;

    48

    (

    12

    ):

    1581

    6

    .[43]

    Нг

    ПК

    ,

    Леви

    S

    ,

    Huang

    J

    и др.

    Генетическая вариация в отдельном экзоме человека

    .

    PLoS Genet

    2008

    ;

    4

    (

    8

    ):

    e1000160

    .[44]

    Боб

    LJH

    ,

    Hegde

    MR

    .

    Клинические последствия и соображения для оценки алгоритмов in silico для использования с рекомендациями по интерпретации клинических вариантов ACMG/AMP

    .

    Геном Мед

    2017

    ;

    9

    (

    1

    ):

    9

    11

    .[45]

    Самсон

    М

    ,

    Портер

    N

    ,

    Орекойя

    О

    и др.

    Прогестин и риск рака молочной железы: систематический обзор

    .

    Исследования и лечение рака молочной железы

    2016

    ;

    155

    (

    1

    ):

    3

    12

    .
    doi: 10.1007/s10549-015-3663-1.

    © Автор(ы), 2018. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений отправьте электронное письмо по адресу: [email protected]

    .

    границ | Вирусные респираторные инфекции в отделении интенсивной терапии новорожденных — обзор

    Введение

    Все чаще признается, что респираторные вирусные инфекции (РВИ) более распространены в отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН), чем считалось ранее (Ronchi et al., 2014). До сих пор РВИ часто не диагностировались или выявлялись только на поздних стадиях инфекционного эпизода из-за их малозаметных клинических проявлений (Ronchi et al., 2014). Если у младенцев наблюдается клиническое ухудшение, стандартным подходом во многих отделениях интенсивной терапии обычно является оценка бактериального сепсиса, но возможность того, что вирусный патоген может быть возбудителем, до сих пор не рассматривается рутинно. Принятая в настоящее время стратегия исследования поддерживается широко доступными диагностическими методами с упором на бактериальные агенты и все еще ограниченной диагностической точностью с низкой чувствительностью все более доступных вирусных тестов по месту оказания медицинской помощи, основанных на обнаружении антигена (Casiano-Colón et al., 2003).

    Только появление новых диагностических методов, таких как мультиплексный иммуноферментный анализ с обратной транскрипцией и полимеразной цепной реакцией (мультиплексный ИФА ОТ-ПЦР), способствовало идентификации вируса или генома вируса у педиатрических пациентов (Woo et al., 1997; Meerhoff и др., 2010; Краузе и др., 2014). Технологии на основе ПЦР обеспечивают результаты с высокой чувствительностью и специфичностью и позволяют проводить скрининг большого количества различных вирусов в одном образце. Раннее выявление вируса особенно важно у уязвимых младенцев, госпитализированных в отделение интенсивной терапии.Для предотвращения дальнейшей передачи вируса необходимы немедленные меры по эффективной изоляции и профилактике инфекции, особенно в современных отделениях интенсивной терапии, ориентированных на семью. Эти подразделения несут повышенный риск передачи вируса, поскольку они обеспечивают уход по методу кенгуру, правила круглосуточного посещения и не только открыты для родителей, братьев и сестер, но и поощряют их участие. Раннее обнаружение вируса также облегчает воздержание или прекращение антимикробной терапии, которой можно было бы избежать, способствуя конкретным инициативам по управлению в отделениях интенсивной терапии (Cantey and Patel, 2014).В этом обзоре обсуждаются современные знания и литература по РВИ в раннем возрасте в отделениях интенсивной терапии на основе человеческого риновируса, респираторно-синцитиального вируса и вируса гриппа. Были включены только оригинальные исследовательские статьи, основанные на современных методах молекулярной биологии и опубликованные на английском языке, а также сообщения о внутрибольничных РВИ.

    Анектоидальные отчеты также были опубликованы по другим, помимо упомянутых, вирусам, таким как вирус парагриппа типа 3. Однако во всех этих отчетах вирусы были обнаружены с помощью методов иммунофлуоресценции (Singh-Naz et al., 1990; Симмондс и др., 2009 г.; Данн и др., 2017; Маэда и др., 2017). Поскольку этот обзор сосредоточен на отчетах с использованием диагностики на основе ПЦР, отчеты о вирусе парагриппа не были включены.

    Возникновение и влияние вирусных инфекций дыхательных путей

    Хотя методы обнаружения, основанные на молекулярной биологии, были разработаны еще 20 лет назад, данные о частоте РВИ в отделениях интенсивной терапии все еще ограничены (Ronchi et al., 2014). У младенцев, госпитализированных в отделение интенсивной терапии и обследованных на наличие позднего сепсиса, частота РВИ составила 6.6–8% (Ronchi et al., 2014; Cerone et al., 2017; Kidszun et al., 2017). Обсервационное исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что общая частота РВИ в отделении интенсивной терапии интенсивной терапии составляет около 1% (Verboon-Maciolek et al., 2005).

    В последнее время возникла обеспокоенность по поводу увеличения частоты нозокомиальных респираторных вирусных инфекций из-за ухода, ориентированного на семью, и либерализации правил посещения отделений интенсивной терапии интенсивной терапии, особенно для братьев и сестер. Данные на этот счет противоречивы. В некоторых исследованиях отмечен рост симптоматической РВИ из-за посещений братьев и сестер (Schwab et al., 1983; Солхейм и Спелласи, 1988; Мур и др., 2003 г.; Пелузо и др., 2015; Хорикоши и др., 2018). Пелузо и др. предположили, что результаты могут различаться в отделениях интенсивной терапии открытого типа и отделениях интенсивной терапии с отдельными палатами (Peluso et al., 2015), в то время как другие не отмечали такого увеличения. Подробная информация об исследованиях, изучающих частоту РВИ в отделении интенсивной терапии, включая обнаруженные вирусы, представлена ​​в таблице 1.

    Таблица 1 . Исследования, изучающие возникновение РВИ в отделениях интенсивной терапии (LOS, сепсис с поздним началом; RSV, респираторно-синцитиальный вирус; HRV, риновирус человека; LOS, сепсис с поздним началом; NICU, отделение интенсивной терапии новорожденных; RTVI, вирусная инфекция дыхательных путей; PMA, постменструальный возраст).

    Хотя зарегистрированные случаи кажутся относительно низкими, следует учитывать соответствующие краткосрочные и долгосрочные последствия РВИ в раннем возрасте (Bennett et al., 2012; Ronchi et al., 2014; Kidszun et al., 2017). Сообщалось, что РВИ в раннем возрасте связаны с увеличением продолжительности пребывания в стационаре, тяжелым течением заболевания, воздействием противомикробных препаратов, которых можно было бы избежать, и внутрибольничными вспышками в отделениях интенсивной терапии (Gelber and Ratner, 2002; Kidszun et al., 2014). Исследование, проведенное в Великобритании, показало, что 51% недоношенных детей с РВИ нуждались в эскалации респираторной поддержки во время эпизода с большей поддержкой респираторного давления и в два раза больше нуждались в домашнем кислороде.Кроме того, частота бронхолегочной дисплазии (БЛД) была значительно выше среди этих детей (Bennett et al., 2012). Большинство пациентов, госпитализированных в ОИТН, имеют незрелую и неопытную врожденную и адаптивную иммунную систему (van den Berg et al., 2010). Их врожденный цитокиновый ответ против вирусов может быть неадекватным или, наоборот, подавляющим и, таким образом, ассоциироваться с повышенной тяжестью заболевания (Perez et al., 2015).

    Долгосрочное воздействие РВИ в раннем возрасте изучено в меньшей степени.Одно исследование показало связь с нарушениями функции легких у восприимчивых младенцев, особенно с рецидивирующими хрипами и астмой при последующем наблюдении в школьном возрасте (Jackson, 2014). Беннет и др. (2012) сообщили об осложнениях, таких как более длительный срок пребывания в стационаре и более длительная респираторная поддержка, а также более чем в два раза выше частота БЛД у младенцев без явных симптомов РВИ, но с положительным выявлением вируса во время госпитализации при рождении. Однако вопрос о том, действительно ли обнаружение вируса в аспирате из носоглотки свидетельствует об активной респираторной вирусной инфекции, остается спорным (Pavia, 2011).Такие вирусы, как риновирус, аденовирус и энтеровирус, особенно часто выявляются у бессимптомных младенцев (van Benten et al., 2003; Rhedin et al., 2014). Кроме того, во время рутинного эпиднадзора респираторные вирусы обнаруживаются у 52% младенцев в отделении интенсивной терапии новорожденных (Smit et al., 2013). Таким образом, остается нерешенным, как эти результаты следует применять к недоношенным новорожденным во время госпитализации при рождении.

    Несколько исследований (Jefferson et al., 2011; Bennett et al., 2012; Kujari et al., 2014; French et al., 2016) сообщили о стратегиях, направленных на снижение внутрибольничной РВИ в отделении интенсивной терапии. Наиболее эффективными методами профилактики инфекции оказались группировка инфицированных пациентов, использование защитного снаряжения персонала, такого как халаты и перчатки, политика гигиены рук и ограничение посещения в периоды высокой распространенности РВИ среди населения. Тем не менее, большинство этих мер по профилактике инфекций были реализованы во время вспышек, и эффект отдельных мер никогда не изучался систематически в проспективных контролируемых исследованиях.Однако следует признать, что планирование проспективных исследований по изучению профилактической эффективности одного единственного вмешательства в клинической практике отделения интенсивной терапии интенсивной терапии имеет практические и этические ограничения.

    Грипп

    Долгое время считалось, что инфекции, вызванные вирусом гриппа, редко встречаются у новорожденных из-за наличия материнских антител (Puck et al., 1980) и того факта, что новорожденные, как правило, редко контактируют со взрослыми или детьми, инфицированными вирусом гриппа (Wilkinson et al., 2006). Однако растет число сообщений об инфекциях гриппа у новорожденных и описаний распространения гриппа в неонатальных отделениях. Важно отметить, что также были зарегистрированы случаи тяжелого гриппа и смертности среди новорожденных и особенно недоношенных детей (Wilkinson et al., 2006; Sert et al., 2010).

    Грипп

    представляет собой РНК-содержащий вирус семейства Orthomyxoviridae , классифицируемый по типам A, B и C. Грипп типа A вызывает большинство клинических инфекций у людей, тогда как на тип B приходится только 11% инфекций человека, а тип C вызывает только легкое заболевание (Woods and Abramson, 2005).Передача происходит в основном воздушно-капельным путем. Передача крупными каплями и самозаражение слизистой оболочки носа загрязненными руками также были описаны несколько раз (Tellier, 2009). Инкубационный период гриппа колеблется от 1 до 5 дней. Выделение вируса происходит за 1 день до появления клинических симптомов в течение симптоматического периода (Gelber and Ratner, 2002). Защита и лечение новорожденных и особенно недоношенных детей ограничены (Whitley and Monto, 2006), поскольку современные противогриппозные вакцины неэффективны у детей в возрасте до 6 месяцев (Principi and Esposito, 2004).Важным методом профилактики является ежегодная вакцинация против гриппа родителей, других лиц, осуществляющих уход, и медицинских работников. Однако неоднократно сообщалось о низком соблюдении режима лечения, особенно среди медицинских работников (Kassianos et al., 2018), а также среди медицинских работников отделений интенсивной терапии новорожденных (Milupi et al., 2012; Tsagris et al., 2012). Таким образом, инфицированный персонал отделений интенсивной терапии может быть источником внутрибольничных вспышек, особенно на ранней стадии инфекции и когда потребность в присутствии на работе высока в периоды критической укомплектованности персоналом.Несмотря на очевидно возможный порочный круг низкого уровня иммунизации среди медицинских работников — повышенная вероятность заражения гриппом — сокращение штатов — повышенное давление на работу даже при появлении продромальных симптомов, мы не выявили эпидемиологическую работу, посвященную влиянию этих взаимосвязей.

    В эпоху методов выявления на основе ПЦР в отделениях интенсивной терапии новорожденных было зарегистрировано 5 вспышек гриппа (таблица 2) (Rocha et al., 2010; Pannaraj et al., 2011; Vij et al., 2011; Milupi et al., 2012; Цагрис и др., 2012). Все эти вспышки произошли во время пандемии h2N1 2009–2010 гг., и в качестве возбудителя вируса сообщалось о гриппе A/h2N1/2009. У пораженных младенцев в основном проявлялись респираторные симптомы, включая десатурацию, тахипноэ, повышенную секрецию, апноэ и потребность в искусственной вентиляции легких. Кроме того, наблюдались брадикардия, гипертермия и хрипы. Такие клинические признаки бывает трудно отличить от бактериального сепсиса. Сообщалось, что у одного младенца развились клинические судороги во время заражения гриппом A/h2N1/2009 (Vij et al., 2011). Этот младенец родился в постменструальном возрасте 29 недель (ПМА), и на момент начала гриппозной инфекции ему был 21 день. В связи с судорогами проведен анализ спинномозговой жидкости с нормальными результатами. Однако на ПЦР на грипп A/h2N1/2009 его не отправили. Также МРТ головного мозга не выявила каких-либо отклонений, и пациент полностью вылечился от гриппозной инфекции. Судороги были описаны в связи с гриппозной инфекцией у детей старшего возраста наряду с неврологическими проявлениями, включая энцефалопатию (Ekstrand et al., 2010; Кедиа и др., 2011).

    Таблица 2 . Вспышки гриппа в отделениях интенсивной терапии, обнаруженные с помощью ОТ-ПЦР, включая сведения о пораженных младенцах, клинических симптомах и принятых мерах инфекционного контроля.

    Рядом с этими описаниями вспышек есть несколько сообщений о случаях гриппозной инфекции у младенцев, госпитализированных в ОИТН. В публикации из Израиля сообщается о недоношенном младенце в возрасте 32 недель ПМА, у которого развилась дыхательная недостаточность на 50-й день жизни из-за гриппа A/h2N1.Младенец получил ингибитор нейраминидазы осельтамивир в терапевтической дозе и был выписан в хорошем состоянии на 60-й день жизни (Barak et al., 2010). Напротив, Jajoo et al. из Индии опубликовали случай недоношенного ребенка в возрасте 32 недель ПМА, у которого развилась дыхательная недостаточность на 6-й день жизни. У младенца был диагностирован грипп A/h2N1 на 10-й день жизни, и ему было начато лечение осельтамивиром в терапевтической дозе. Тем не менее, пневмония у младенцев продолжала ухудшаться, и младенец умер на 16-й день жизни из-за рефрактерного шока и полиорганной дисфункции (Jajoo and Gupta, 2010).Насколько нам известно, это единственный младенец, умерший в отделении интенсивной терапии новорожденных из-за инфекции гриппа А, в то время как все остальные зарегистрированные младенцы полностью выздоровели от инфекции. Это контрастирует с сообщениями в других медицинских учреждениях и у пожилых пациентов, где эпидемический и пандемический грипп был связан со значительной смертностью среди младенцев (Bhat et al., 2005). Причина относительно низкой смертности младенцев, больных гриппом в отделении интенсивной терапии новорожденных, неясна. Важным фактом может быть повышение осведомленности персонала отделений интенсивной терапии, особенно во время пандемий, и, как следствие, ранняя диагностика и своевременное начало поддерживающей терапии.

    В большинстве зарегистрированных вспышек, а также в сообщениях о случаях заражения гриппом в отделении интенсивной терапии новорожденных, больных детей лечили ингибитором нейраминидазы осельтамивиром (Bhat et al., 2005; Jajoo and Gupta, 2010; Rocha et al., 2010). ; Pannaraj et al., 2011; Milupi et al., 2012; Tsagris et al., 2012). Новорожденные, подвергшиеся воздействию, обычно получали профилактику осельтамивиром (Rocha et al., 2010; Pannaraj et al., 2011; Milupi et al., 2012; Tsagris et al., 2012). В одном сценарии вспышки в отделении интенсивной терапии младенцы с диагнозом грипп были только объединены в группы и изолированы без какого-либо медикаментозного лечения.Также у этих младенцев был благоприятный исход (Vij et al., 2011).

    Осельтамивир является ингибитором нейраминидазы, эффективным как против гриппа А, так и против гриппа В. Он превращается в свой активный метаболит, осельтамивир карбоксилат, под действием печеночных эстераз, а затем выводится почками посредством процессов клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Эти процессы ослабевают у новорожденных и молодых взрослых и не достигают взрослой способности до 6–12 месяцев (Abdel-Rahman et al., 2011). Было показано, что осельтамивир снижает продолжительность болезни у ранее здоровых детей на 26% (36 часов; Matheson et al., 2007). Кроме того, это значительно уменьшило осложнения гриппа, особенно среднего отита. Опасения по поводу безопасности использования ингибиторов нейраминидазы у младенцев возникли после испытаний на животных, проведенных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Wooltorton, 2004). В этом испытании 7-дневных крыс кормили чрезмерно высокими дозами осельтамивира (примерно в 250 раз выше рекомендуемой дозы для детей). Многие крысы погибли последовательно. Тем не менее, в 2009 г., во время пандемии h2N1, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило разрешение на экстренное использование (EUA) осельтамивира у младенцев в возрасте до 1 года.Рекомендация по дозировке первоначально зависела от возраста, а затем была скорректирована в соответствии с подходом дозирования, основанным на весе, т. е. 3 мг/кг/доза перорально два раза в день для детей в возрасте от 0 до <12 месяцев на основе CASG (совместная противовирусная исследовательская группа результаты исследования Национального института здоровья NIH, США). Акоста и др. впоследствии провели исследование для определения дозировки у недоношенных детей (Acosta et al., 2010). Результаты этого исследования предполагают терапевтическую дозу осельтамивира ~1 мг/кг/дозу два раза в день, а также профилактическую дозу осельтамивира ~1 мг/кг/дозу один раз в день у недоношенных новорожденных <37 недель ПМА (Acosta et al., 2010). Как лечение, так и профилактика осельтамивиром должны быть начаты в течение 48 часов после появления симптомов или воздействия, чтобы быть эффективными (Munoz, 2003; Matheson et al., 2007). Как в отчетах о вспышках, так и в отчетах о случаях применения осельтамивира в терапевтических и/или профилактических дозах не наблюдалось серьезных побочных эффектов, особенно токсического действия на центральную нервную систему (Bhat et al., 2005; Jajoo and Gupta, 2010; Rocha et al. , 2010; Pannaraj et al., 2011; Vij et al., 2011; Milupi et al., 2012; Tsagris et al., 2012). Сообщалось только о легких желудочно-кишечных симптомах, таких как диарея. Лабораторные исследования, мониторинг гематологии, функции почек и печени не были изменены на фоне терапии осельтамивиром. Таким образом, осельтамивир в рекомендуемой в настоящее время дозировке, по-видимому, безопасен также для самых маленьких детей и может рассматриваться как терапевтический вариант во время вспышек в отделениях интенсивной терапии.

    Риновирус человека

    Человеческий риновирус (HRV) является одной из наиболее частых причин инфекций верхних и нижних дыхательных путей у младенцев, госпитализированных в отделения интенсивной терапии новорожденных (van Piggelen et al., 2010; Штайнер и др., 2012). HRV подразделяется на 3 вида, A, B и C, в пределах рода Enterovirus семейства Picornaviridae . На сегодняшний день известно более 150 различных генотипов HRV. Инфекции HRV не обеспечивают защитного иммунитета против других генотипов из-за низкой перекрестной нейтрализации между серотипами (Jacobs et al., 2013). Это может быть объяснением частого возникновения инфекций HRV. В нескольких сообщениях риновирус вида С был связан с более тяжелым заболеванием, особенно у недоношенных детей, по сравнению с видами А или В (Reid et al., 2011; Марконе и др., 2018). Лечение инфекции HRV ограничивается симптоматическим лечением.

    Выявлено пять сообщений о вспышках ВСР у госпитализированных пациентов отделения интенсивной терапии (Таблица 3). Вид С HRV был обнаружен в качестве возбудителя в трех из этих отчетов (Reid et al., 2011; Reese et al., 2016; Marcone et al., 2018), тогда как в двух других видах HRV не было выявлено из-за отсутствия данных. генотипирование (van Piggelen et al., 2010; Steiner et al., 2012). ВСР затрагивала как доношенных, так и недоношенных детей.Средний возраст появления симптомов составил 58 дней (от 5 до 282 дней). Наиболее частыми симптомами были заложенность носа, усиление респираторного секрета и усиление работы дыхания. Почти всем новорожденным, о которых сообщалось, требовалась усиленная респираторная поддержка и повышенная оксигенация во время инфекции HRV (van Piggelen et al., 2010; Reid et al., 2011; Steiner et al., 2012; Reese et al., 2016; Marcone). и др., 2018). В отчете van Piggelen et al. из Нидерландов (van Piggelen et al., 2010), в которую вошли 11 пациентов с ПМА в сроке 26–41 нед, все дети нуждались в ИВЛ во время инфекционного эпизода. В целом, тяжелая дыхательная недостаточность из-за инфекции HRV не является редкостью (Reid et al., 2011; Steiner et al., 2012; Reese et al., 2016; Marcone et al., 2018) и была описана даже в в остальном здоровый доношенный новорожденный (Broberg et al., 2011). Напротив, все пациенты, нуждающиеся в искусственной вентиляции легких во время инфекции HRV в отчете Steiner et al.имели серьезные сопутствующие заболевания, помимо недоношенности (гигантская торакальная лимфангиома, нервно-мышечные нарушения вследствие тяжелой перинатальной асфиксии и подозрение на нарушение обмена веществ, соответственно; Steiner et al., 2012). Кроме того, Steiner et al. сообщили, что наличие апноэ во время инфекции HRV коррелирует с более тяжелым течением заболевания (Steiner et al., 2012).

    Таблица 3 . Вспышки ВСР в отделении интенсивной терапии новорожденных, включая сведения о пораженных младенцах, симптомах и мерах инфекционного контроля.

    Все младенцы, о которых сообщалось в литературе, выздоровели от инфекции HRV. В одном исследовании (van Piggelen et al., 2010) сообщалось, что у 4 детей первого года жизни развились рецидивирующие инфекции дыхательных путей, которые, по мнению авторов, нельзя было объяснить исключительно недоношенностью. Других данных о возможных долгосрочных последствиях инфекции ВРС в этот ранний период жизни нет.

    Кроме того, имеются лишь ограниченные данные о внутрибольничной передаче ВСР (Reid et al., 2011; Риз и др., 2016; Марконе и др., 2018). Известно, что HRV может оставаться жизнеспособным от нескольких часов до нескольких дней на поверхностях окружающей среды при температуре окружающей среды. Таким образом, передача может происходить как при прямом контакте, так и воздушно-капельным путем (Jacobs et al., 2013). Еще одна проблема ВСР заключается в том, что выделение вируса, как сообщается, происходит до 44 дней у здоровых недоношенных детей (Steiner et al., 2012; Marcone et al., 2018). Ведение этих детей с положительным результатом ПЦР, но разрешившимися клиническими признаками в отделении интенсивной терапии, проблематично.На сегодняшний день нет исследований, связывающих вирусную нагрузку с инфекционностью или наличием инфекционных вирусных частиц.

    Респираторно-синцитиальный вирус (RSV)

    RSV представляет собой оболочечный несегментированный РНК-вирус с отрицательным смыслом, принадлежащий к семейству Pneumoviridae и классифицируемый в роду ортопневмовирусов. Он подразделяется на две антигенные подгруппы, А и В. RSV является основной причиной госпитализации по поводу респираторных заболеваний у детей в возрасте до 12 месяцев (Iwane et al., 2004). Он вызывает сезонные вспышки во всем мире. Симптомы инфекции RSV варьируются от афебрильного кашля и заложенности носа до тяжелого бронхиолита или пневмонии с дыхательной недостаточностью. Наибольшему риску тяжелой инфекции РСВ подвержены младенцы в возрасте до 6 месяцев, недоношенные дети, рожденные до 35 недель ПМА, а также младенцы и дети с сопутствующими заболеваниями легких или врожденными пороками сердца (Boyce et al., 2000). В некоторых исследованиях сообщалось о более тяжелом течении заболевания при инфекциях подтипа А RSV по сравнению с субтипом B (Halasa et al., 2005; Буонокор и др., 2012).

    RSV распространяется при тесном контакте путем прямой инокуляции крупнодисперсных аэрозолей или самоинокуляции после прикосновения к зараженным поверхностям. РСВ также может распространяться гематогенно из первичного очага инфекции в отдаленные внелегочные ткани (Eisenhut, 2006). Вирус реплицируется в эпителии слизистой оболочки носа или глаз (Goldmann, 2000). Хотя RSV относительно лабилен, вирус может сохраняться на поверхностях в течение 6–12 часов, что дает возможность внутрибольничной передачи в окружающей среде.Хомайра и др. исследовали одежду медицинских работников и посетителей как потенциальный источник инфекции РСВ в ОИТН и выявили РСВ-РНК только при низкой вирусной нагрузке на одежде медицинских работников (Homaira et al., 2016). Более раннее исследование показало, что свежеполученные выделения инфицированных младенцев сохраняются на одежде медицинских работников в течение примерно 40 минут (Hall et al., 1980). Таким образом, ношение на одежде может способствовать внутрибольничным инфекциям в отделении интенсивной терапии.

    Показатели выявления РСВ в отделениях интенсивной терапии при отсутствии вспышек кажутся низкими.Исследования показали, что во время зимних эпидемий частота составляет от 1 до 4% (Berger et al., 2010; Homaira et al., 2016). Однако сообщалось, что нозокомиальные инфекции РСВ вызывают более тяжелые течения, чем внебольничные инфекции РСВ (Simon et al., 2008), и приводят к высокой заболеваемости, значительной смертности и значительному увеличению затрат на здравоохранение (Halasa et al., 2005). В литературе имеется ограниченное количество сообщений о нозокомиальных инфекциях РСВ среди доношенных и недоношенных детей в отделениях интенсивной терапии новорожденных (Bont, 2009).Сообщалось о четырех вспышках РСВ в отделениях интенсивной терапии с использованием технологии ОТ-ПЦР для обнаружения вируса (Halasa et al., 2005; Visser et al., 2008; O’Connell et al., 2011; Hammoud et al., 2016; таблица 4). Во всех этих отчетах у младенцев были признаки ухудшения дыхания и потребность в усиленной респираторной поддержке. В целом РСВ-инфекции в отделении интенсивной терапии возникали в основном на поздних стадиях клинического течения, т. е. со средним возрастом более одного месяца (табл. 4). Однако сообщалось об отдельных случаях инфицирования уже на 10-й день жизни (табл. 4).Многие младенцы нуждались в искусственной вентиляции легких в ходе инфекции РСВ. Сообщалось об одном случае, когда потребовалась экстракорпоральная мембранная оксигенация (ECMO; Halasa et al., 2005). Тем не менее, большинство младенцев выздоровели от инфекции RSV. В исследовании Berger et al. (2010) пациентов, родителей и персонал обследовали на РСВ в отделении интенсивной терапии в течение 8 недель. Только 4 из 1002 образцов дали положительный результат на РСВ. Однако единственный ребенок, у которого в этом исследовании была диагностирована инфекция RSV, имел летальный исход. Этот ребенок был недоношенным 26-недельным младенцем PMA с первыми симптомами инфекции RSV на 42-й день жизни после беспрецедентного клинического течения, что подчеркивает риск неблагоприятного исхода внутрибольничных инфекций RSV, особенно у недоношенных детей.Также в исследовании Visser et al. в котором сообщается о вспышке РСВ в южноафриканском отделении по уходу за матерью по методу кенгуру, 2 младенца умерли из-за фатального течения инфекции РСВ. Оба пациента были мужчинами и родились в 28 и 32 недели ПМА соответственно. Первый ребенок страдал от двойной инфекции RSV A и B, а второй был инфицирован RSV B (Visser et al., 2008).

    Таблица 4 . Вспышки РСВ в отделении интенсивной терапии, включая сведения о пораженных пациентах, клинических симптомах и мерах инфекционного контроля.

    Из-за высокой смертности и заболеваемости, зарегистрированных в особых группах пациентов, профилактическая иммунизация паливизумабом рекомендуется ежемесячно в течение сезона РСВ (Simoes, 1999; Комитет по рекомендациям Американской академии педиатрии по бронхиолиту, 2014). Паливизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое обычно вводят перед выпиской из больницы для защиты от внебольничной инфекции RSV (Комитет по руководству по бронхиолиту Американской академии педиатрии, 2014). Было показано, что при правильном введении паливизумаб безопасен и эффективен в снижении числа госпитализаций, связанных с РСВ, в рандомизированных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях (1998; Wegzyn et al., 2014). Кроме того, в описанных сценариях вспышек авторы решили назначать паливизумаб либо всем младенцам, госпитализированным в отделение интенсивной терапии (O’Connell et al., 2011; Hammoud et al., 2016), либо подгруппе пациентов отделения интенсивной терапии, которые считались больными. с особенно повышенным риском внутрибольничной инфекции РСВ (Halasa et al., 2005) и сообщили об успешном прекращении вспышки. Несмотря на эти отдельные сообщения, иммунопрофилактика паливизумабом в настоящее время не рекомендуется для предотвращения инфекций RSV, связанных с оказанием медицинской помощи (Комитет по руководству по бронхиолиту Американской академии педиатрии, 2014).

    Некоторые авторы подчеркивают, что из всех методов инфекционного контроля наиболее эффективными для предотвращения передачи РСВ в отделениях интенсивной терапии и педиатрических отделениях являются адекватное мытье/дезинфекция рук, быстрый скрининг на инфекции и групповое обследование инфицированных пациентов (Groothuis et al., 2008).

    Заключение

    РВИ по-прежнему остаются недостаточно диагностируемой и недооцененной нозологией в отделении интенсивной терапии интенсивной терапии. Хотя заболеваемость РВИ относительно низка, а вспышки редки, РВИ могут вызывать значительную заболеваемость у новорожденных и особенно у недоношенных детей.Таким образом, методы обнаружения вируса на основе ПЦР следует рассматривать у детей, госпитализированных в отделение интенсивной терапии новорожденных с признаками респираторного ухудшения, чтобы обеспечить быструю диагностику РВИ и быстрое внедрение эффективных мер по изоляции и профилактике инфекции для предотвращения как тяжелого течения заболевания у этих детей, так и распространения вируса. в единице.

    Вклад авторов

    KP и OA провели обзор современной литературы, а также анализ данных. КП и А.Б. составили рукопись.Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Мы благодарим г-жу Бриджит Вилднер за ее неоценимую помощь в поиске литературы.

    Каталожные номера

    (1998). Паливизумаб, гуманизированное моноклональное антитело к респираторно-синцитиальному вирусу, снижает частоту госпитализаций по поводу респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей из группы высокого риска.Исследовательская группа Impact-RSV. Педиатрия 102 (3 часть 1): 531–7.

    Абдель-Рахман, С. М., Ньюленд, Дж. Г., и Кернс, Г. Л. (2011). Фармакологические аспекты применения осельтамивира: основное внимание уделяется новорожденным и детям раннего возраста. Педиатрические препараты 13, 19–31. дои: 10.2165/11536950-000000000-00000

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Акоста, Э. П., Джестер, П., Гал, П., Виммер, Дж., Уэйд, Дж., Уитли, Р. Дж., и др. (2010). Дозировка осельтамивира при гриппозной инфекции у недоношенных новорожденных. Дж. Заразить. Дис. 202, 563–566. дои: 10.1086/654930

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Комитет по рекомендациям по бронхиолиту Американской академии педиатрии (2014). Обновленное руководство по профилактике паливизумаба у младенцев и детей раннего возраста с повышенным риском госпитализации по поводу респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. Педиатрия 134, 415–420. doi: 10.1542/пед.2014-1665

    Полнотекстовая перекрестная ссылка

    Барак, С., Кушнир А., Чульский Э. и Мирон Д. (2010). Вирус гриппа A/h2N1 у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении: клинический случай. утра. Дж. Перинатол . 27, 513–515. doi: 10.1055/s-0030-1247606

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Bennett, N.J., Tabarani, C.M., Bartholoma, N.M., Wang, D., Huang, D., Riddell, S.W., et al. (2012). Нераспознанные вирусные инфекции дыхательных путей у недоношенных детей во время их госпитализации при рождении: проспективное наблюдательное исследование в двух отделениях интенсивной терапии новорожденных. Дж. Педиатр . 161, 814–818. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.05.001

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бергер, А., Обвегезер, Э., Аберле, С.В., Ланггартнер, М., и Попов-Краупп, Т. (2010). Внутрибольничная передача респираторно-синцитиального вируса в неонатальных отделениях интенсивной терапии и промежуточной терапии: проспективное эпидемиологическое исследование. Педиатр. Заразить. Дис. J . 29, 669–670. дои: 10.1097/INF.0b013e3181d76d61

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бхат, Н., Wright, J.G., Broder, K.R., Murray, E.L., Greenberg, M.E., Glover, M.J., et al. (2005). Связанная с гриппом смертность среди детей в США, 2003–2004 гг. Н. англ. Дж. Мед. 353, 2559–2567. дои: 10.1056/NEJMoa051721

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бойс Т.Г., Меллен Б.Г., Митчел Э.Ф., Райт П.Ф. и Гриффин М.Р. (2000). Частота госпитализаций по поводу респираторно-синцитиальной вирусной инфекции среди детей, получающих медицинскую помощь. Дж. Педиатр . 137, 865–870. doi: 10.1067/mpd.2000.110531

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Броберг Э., Ниемела Дж., Лахти Э., Хююпя Т., Руусканен О. и Варис М. (2011). Связанная с риновирусом человека тяжелая пневмония у новорожденного. Дж. Клин. Вирол . 51, 79–82. doi: 10.1016/j.jcv.2011.01.018

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Буонокор Г., Браччи Р. и Вайндлинг А.М. (2012). Неонатология: практический подход к неонатальным заболеваниям. Милан: Спрингер.

    Казерта, М. Т., Ян, Х., Гилл, С. Р., Холден-Вильце, Дж., и Прайхубер, Г. (2017). Вирусные респираторные инфекции у недоношенных детей во время и после госпитализации. Дж. Педиатр . 182, 53.e3–58.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.11.077

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Casiano-Colón, A.E., Hulbert, B.B., Mayer, T.K., Walsh, E.Э. и Фолси, А. Р. (2003). Недостаточная чувствительность экспресс-тестов на антигены для диагностики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у взрослых. Дж. Клин. Вирол . 28, 169–174. doi: 10.1016/S1386-6532(03)00002-7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Cerone, J.B., Santos, R.P., Tristram, D., Lamson, D.M., Stellrecht, K.A., St George, K., et al. (2017). Частота респираторных вирусных инфекций у младенцев с респираторными симптомами, оцениваемыми по поводу позднего сепсиса. Дж. Перинатол . 37, 922–926. doi: 10.1038/jp.2017.69

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Диниз, Э.М., Виейра, Р.А., Чеккон, М.Е., Исида, М.А., и Ваз, Ф.А. (2005). Заболеваемость респираторными вирусами у недоношенных детей, находящихся на искусственной вентиляции легких. Ред. Инст. Мед. Троп. Сан. Пауло 47, 37–44. дои: 10.1590/S0036-46652005000100007

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Данн, Г.Л., Тапсон Х., Дэвис Дж. и Гобин М. (2017). Вспышка piv-3 в отделении интенсивной терапии новорожденных в Англии. Педиатр. Заразить. Дис. J. 36, 344–345. doi: 10.1097/INF.0000000000001443

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Эйзенхут, М. (2006). Внелегочные проявления тяжелого респираторного бронхиолита. Ланцет 9540:988. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69409-9

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Экстранд, Дж.Дж., Хербенер А., Роулингс Дж., Терни Б., Ампофо К., Коргенски Э.К. и соавт. (2010). Усиление неврологических осложнений у детей с пандемическим гриппом h2N1. Энн. Нейрол . 68, 762–766. doi: 10.1002/ana.22184

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    French, C.E., McKenzie, B.C., Coope, C., Rajanaidu, S., Paranthaman, K., Pebody, R., et al. (2016). Риск нозокомиальной респираторно-синцитиальной вирусной инфекции и эффективность мер контроля для предотвращения случаев передачи: систематический обзор. Грипп Другие Респир. Вирусы 10, 268–290. doi: 10.1111/irv.12379

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Халаса, Н.Б., Уильямс, Дж.В., Уилсон, Г.Дж., Уолш, В.Ф., Шаффнер, В., и Райт, П.Ф. (2005). Медицинские и экономические последствия вспышки респираторно-синцитиального вируса в отделении интенсивной терапии новорожденных. Педиатр. Заразить. Дис. J . 24, 1040–1044. doi: 10.1097/01.inf.00001

    .59795.ac

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Хаммуд, М.С., Аль-Тайар А., Райна А., Эльсори Д., Аль-Кабанди С. и Аль-Эсса М. (2016). Использование паливизумаба с другими мерами инфекционного контроля для контроля вспышек респираторно-синцитиального вируса в отделениях неонатальной помощи. Дж. Троп. Педиатр . 62, 409–414. doi: 10.1093/тропей/fmw025

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Homaira, N., Sheils, J., Stelzer-Braid, S., Lui, K., Oie, J.L., Snelling, T., et al. (2016). Респираторно-синцитиальный вирус присутствует в отделении интенсивной терапии новорожденных. J. Med. Вирол. 88, 196–201. doi: 10.1002/jmv.24325

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Horikoshi, Y., Okazaki, K., Miyokawa, S., Kinoshita, K., Higuchi, H., Suwa, J., et al. (2018). Визиты братьев и сестер и вирусная инфекция в отделении интенсивной терапии новорожденных. Педиатр. Междунар. 60, 153–156. doi: 10.1111/пед.13470

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Иване, М. К., Эдвардс, К. М., Силаджи, П.Г., Уокер, Ф.Дж., Гриффин, М.Р., Вайнберг, Г.А., и соавт. (2004). Популяционный эпиднадзор за госпитализациями, связанными с респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа и вирусами парагриппа среди детей раннего возраста. Педиатрия 113, 1758–1764. doi: 10.1542/peds.113.6.1758

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Джексон, DJ (2014). Вирусные инфекции в раннем возрасте и развитие астмы: цель профилактики астмы? Курс.мнение Аллергия клин. Иммунол . 14, 131–136. doi: 10.1097/ACI.0000000000000047

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Джефферсон, Т., Дель Мар, С.Б., Дули, Л., Феррони, Э., Аль-Ансари, Л.А., Бавазир, Г.А., и соавт. (2011). Физические вмешательства для прерывания или уменьшения распространения респираторных вирусов. Кокрановская система базы данных. Версия . 6:CD006207. doi: 10.1002/14651858.CD006207.pub4

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Кассианос, Г., Kuchar, E., Nitsch-Osuch, A., Kyncl, J., Galev, A., Humolli, I., et al. (2018). Движущие силы вакцинации против гриппа и пропаганда вакцинации среди медицинских работников: сравнительное исследование в шести европейских странах. Вакцина 28, 6546–6552. doi: 10.1016/j.vaccine.2018.02.031

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Кедиа С., Страуд Б., Парсонс Дж., Шрайнер Т., Кертис Д. Дж., Багдур Д. и др. (2011). Детские неврологические осложнения пандемического гриппа А (h2N1) 2009 года. Арх. Нейрол . 68, 455–462. doi: 10.1001/archneurol.2010.318

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кидсун, А., Хансманн, А., Винтер, Дж., Грондал, Б., Кнуф, М., Вайзе, К., и соавт. (2014). Выявление респираторных вирусных инфекций у новорожденных, получавших лечение по подозрению на внутрибольничный бактериальный сепсис: технико-экономическое обоснование. Педиатр. Заразить. Дис. J . 33, 102–104. doi: 10.1097/INF.00000000000000008

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кидзун, А., Кляйн, Л., Винтер, Дж., Шмех, И., Грондал, Б., Геринг, С., и соавт. (2017). Вирусные инфекции у новорожденных с подозрением на поздний бактериальный сепсис — проспективное когортное исследование. утра. Дж. Перинатол . 34, 1–7. doi: 10.1055/s-0036-1584150

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Краузе, Дж. К., Паннинг, М., Хенгель, Х., и Хеннеке, П. (2014). Роль мультиплексной ПЦР при инфекциях дыхательных путей у детей. Дтч. Арзтебл. .111, 639–645. doi: 10.3238/arztebl.2014.0639

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Куджари, А. М., Варис, М., Лехтонен, Л., и Руусканен, О. (2014). Респираторные вирусные инфекции не являются редкостью в отделениях интенсивной терапии новорожденных. Acta Pediatr . 103, е225–е228. doi: 10.1111/apa.12590

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Марконе Д. Н., Карбаллал Г., Иранета М., Рубис Ю., Видауррета С. М. и Эчаваррия М.(2018). Внутрибольничная передача и генетическое разнообразие риновируса в отделении интенсивной терапии новорожденных. J Педиатр . 193, 252.e1–255.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.09.013

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мэтисон, Нью-Джерси, Харнден, А.Р., Перера, Р., Шейх, А., и Симмондс-Абрахамс, М. (2007). Ингибиторы нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа у детей. Кокрановская система базы данных. Версия . 24:CD002744. дои: 10.1002/14651858.CD002744.pub2

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Meerhoff, T.J., Houben, M.L., Coenjaerts, F.E., Kimpen, J.L., Hofland, R.W., Schellevis, F., et al. (2010). Обнаружение множественных респираторных патогенов во время первичной респираторной инфекции: мазок из носа в сравнении с аспиратом из носоглотки с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени. евро. Дж. Клин. микробиол. Заразить. Дис . 29, 365–371. doi: 10.1007/s10096-009-0865-7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Милупи, М., Мадео, М., Брук, Н., и Ахмад, С.Дж. (2012). Вспышка неонатального гриппа A/h2N1/2009 в районной больнице общего профиля Великобритании. Дж. Хосп. Заразить . 81, 131–133. doi: 10.1016/j.jhin.2012.04.005

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мур, К. А., Кокер, К., Дю Буиссон, А. Б., Светт, Б., и Эдвардс, У. Х. (2003). Внедрение потенциально лучших практик для улучшения ориентированного на семью ухода в отделениях интенсивной терапии новорожденных: успехи и проблемы. Педиатрия 111 (4 часть 2), e450–e460.

    Реферат PubMed | Академия Google

    О’Коннелл, К., Бу, Т.В., Киди, Д., Нириаин, У., О’Донован, Д., Комман, М., и др. (2011). Использование паливизумаба и мер инфекционного контроля для контроля вспышки респираторно-синцитиального вируса в отделении интенсивной терапии новорожденных, подтвержденное полимеразной цепной реакцией в реальном времени. Дж. Хосп. Заразить . 77, 338–342. doi: 10.1016/j.jhin.2010.12.012

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Паннарадж, П.С., Там Б. и Акан Д. (2011). Лечение и профилактика осельтамивиром в отделении интенсивной терапии новорожденных во время вспышки гриппа h2N1 в 2009 году. Дж. Перинатол . 31, 487–493. doi: 10.1038/jp.2010.159

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Павия, А.Т. (2011). Вирусные инфекции нижних дыхательных путей: старые вирусы, новые вирусы и роль диагностики. клин. Заразить. Дис. 52 (Прил. 4), S284–S289. doi: 10.1093/cid/cir043

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Пелузо, А.М., Харниш, Б.А., Миллер, Н.С., Купер, Э.Р., и Фуджи, А.М. (2015). Влияние посещения молодых братьев и сестер на активность респираторно-синцитиального вируса в отделении интенсивной терапии интенсивной терапии. Дж. Перинатол. 35, 627–630. doi: 10.1038/jp.2015.27

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Перес Г.Ф., Панчам К., Хусени С., Джейн А., Родригес-Мартинес С.Е., Пресиадо Д. и др. (2015). Риновирус-индуцированные цитокины дыхательных путей и респираторная заболеваемость у глубоко недоношенных детей. Педиатр. Аллергия Иммунол . 26, 145–152. doi: 10.1111/pai.12346

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Пак, Дж. М., Глезен, В. П., Франк, А. Л., и Сикс, Х. Р. (1980). Защита младенцев от заражения вирусом гриппа А с помощью трансплацентарно приобретенных антител. Дж. Заразить. Дис . 142, 844–849. doi: 10.1093/infdis/142.6.844

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Риз, С. М., Томпсон, М., Прайс, К.С., и Янг, Х.Л. (2016). Доказательства нозокомиальной передачи риновируса человека в отделении интенсивной терапии новорожденных. утра. Дж. Заразить. Контроль 44, 355–357. doi: 10.1016/j.ajic.2015.10.018

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Рейд А.Б., Андерсон Т.Л., Кули Л., Уильямсон Дж. и Макгрегор А.Р. (2011). Вспышка инфекции риновируса человека вида С в отделении интенсивной терапии новорожденных. Педиатр. Заразить. Дис. J .30, 1096–1095. дои: 10.1097/INF.0b013e31822938d7

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Редин, С., Линдстранд, А., Роцен-Остлунд, М., Толфвенштам, Т., Ормальм, Л., Риндер, М. Р., и соавт. (2014). Клиническая полезность ПЦР для распространенных вирусов при острых респираторных заболеваниях. Педиатрия 133, e538–e545. doi: 10.1542/пед.2013-3042

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Роча Г., Писсарра С., Силва Г.и Гимарес, Х. (2010). Опыт применения осельтамивира у доношенных и недоношенных новорожденных. Рез. Ворота 5, 327–331. doi: 10.3233/JPI-2010-0270

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Рончи, А., Мишелоу, И. К., Чапин, К. С., Блисс, Дж. М., Пуни, Л., и Моска, Ф. (2014). Вирусные инфекции дыхательных путей в отделении интенсивной терапии новорожденных: исследование virion-i. Дж. Педиатр . 165, 690–6. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.05.054

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Шваб, Ф., Tolbert, B., Bagnato, S., and Maisels, M.J. (1983). Посещение сестры в отделении интенсивной терапии новорожденных. Педиатрия 71, 835–838.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Серт А., Язар А., Одабас Д. и Билгин Х. (2010). Необычная причина лихорадки у новорожденного: пневмония, вызванная вирусом гриппа A (h2N1). Педиатр. Пульмонол . 45, 734–736. doi: 10.1002/стр.21245

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Симмондс, А., Муньос, Дж., Монтекальво, М., Клонс, Б., и Лагамма, Э.Ф. (2009). Вспышка вируса парагриппа 3 типа в отделении реанимации новорожденных. утра. Дж. Перинатол. 26, 361–364. doi: 10.1055/s-0028-1110087

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Саймон А., Мюллер А., Курана К., Энгельхарт С., Экснер М., Шильдген О. и др. (2008). Внутрибольничная инфекция: фактор риска осложненного течения у детей с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией – результаты проспективного многоцентрового наблюдения в Германии. Междунар. Дж. Хиг. Окружающая среда. Здоровье 211, 241–250. doi: 10.1016/j.ijheh.2007.07.020

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сингх-Наз, Н., Вилли, М., и Риггс, Н. (1990) Вспышка вируса парагриппа типа 3 в отделении новорожденных. Педиатр. Заразить. Дис. J. 9, 31–33 doi: 10.1097/00006454-19

    00-00007

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Смит, П. М., Пронк, С. М., Каандорп, Дж. К., Вейер, О., Lauw, F.N., Smits, P.H., et al. (2013). ОТ-ПЦР-выявление респираторных патогенов у новорожденных детей, поступивших в отделение интенсивной терапии новорожденных. Педиатр. Рез . 73, 355–361. doi: 10.1038/pr.2012.176

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Солхейм, К., и Спелласи, К. (1988). Посещение братьев и сестер: влияние на уровень инфицирования новорожденных. J. Obstet. Гинекол. Неонатальные медсестры. 17, 43–48. doi: 10.1111/j.1552-6909.1988.tb00413.x

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Штайнер, М., Strassl, R., Straub, J., Böhm, J., Popow-Kraupp, T., and Berger, A. (2012). Внутрибольничная риновирусная инфекция у недоношенных детей. Педиатр. Заразить. Дис. J . 31, 1302–1304. дои: 10.1097/INF.0b013e31826ff939

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Телье, Р. (2009). Аэрозольная передача вируса гриппа А: обзор новых исследований. J. R. Soc. Интерфейс 6 (Приложение 6): S783–S790. doi: 10.1098/rsif.2009.0302.focus

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки

    Цагрис, В., Ника А., Кириаку Д., Капетанакис И., Харахусоу Э., Стрипели Ф. и соавт. (2012). Вспышка гриппа A/h2N1/2009 в отделении интенсивной терапии новорожденных. Дж. Хосп. Заразить . 81, 36–40. doi: 10.1016/j.jhin.2012.02.009

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    ван Бентен И., Купман Л., Нистерс Б., Хоп В., ван Мидделькоп Б., де Ваал Л. и др. (2003). Преобладание риновируса в носу у симптомных и бессимптомных детей. Педиатр.Аллергия Иммунол . 14, 363–370. doi: 10.1034/j.1399-3038.2003.00064.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    ван ден Берг, Дж. П., Вестербек, Э. А., Берберс, Г. А., ван Гагельдонк, П. Г., ван дер Клис, Ф. Р., и ван Элбург, Р. М. (2010). Трансплацентарный транспорт антител igg, специфичных для коклюша, дифтерии, столбняка, гемофильной палочки типа b и менингококкового менингита серогруппы С, ниже у недоношенных по сравнению с доношенными детьми. Педиатр.Заразить. Дис. J . 29, 801–805. дои: 10.1097/INF.0b013e3181dc4f77

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    ван Пиггелен, Р.О., ван Лун, А.М., Кредиет, Т.Г., и Вербун-Мациолек, М.А. (2010). Риновирус человека вызывает тяжелую инфекцию у недоношенных детей. Педиатр. Заразить. Дис. J . 29, 364–365. дои: 10.1097/INF.0b013e3181c6e60f

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Вербун-Мациолек, М. А., Кредитет, Т.Г., Джерардс, Л.Дж., Флир, А., и ван Лун, Т.М. (2005). Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусных инфекций в отделении реанимации новорожденных в течение 12 лет. Педиатр. Заразить. Дис. J . 24, 901–904. doi: 10.1097/01.inf.0000180471.03702.7f

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Видж, Н.К., Страйкер, К.С., Эспер, Ф.П., Джейкобс, М.Р., и Гонсалес, Б.Е. (2011). Заражение гриппом A/h2N1/09-10 в отделении интенсивной терапии во время пандемии h2N1 2009-2010 гг. Педиатрия 128, e1297–e1301. doi: 10.1542/пед.2011-0219

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Виссер, А., Делпорт, С., и Вентер, М. (2008). Молекулярно-эпидемиологический анализ внутрибольничной вспышки пневмонии, ассоциированной с респираторно-синцитиальным вирусом, в отделении охраны материнства по методу кенгуру в Южной Африке. J. Med. Вирол . 80, 724–732. doi: 10.1002/jmv.21128

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Вегзин, К., Toh, L.K., Notario, G., Biguenet, S., Unnebrink, K., Park, C., et al. (2014). Безопасность и эффективность паливизумаба у детей с высоким риском серьезного заболевания, вызванного респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией: систематический обзор. Заразить. Дис. Номер . 3, 133–158. doi: 10.1007/s40121-014-0046-6

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Уитли, Р. Дж., и Монто, А. С. (2006). Профилактика и лечение гриппа в группах высокого риска: дети, беременные женщины, люди с ослабленным иммунитетом и жители домов престарелых. Дж. Заразить. Дис. 194 (Приложение 2): S133–S138. дои: 10.1086/507548

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ву, П. К., Чиу, С. С., Сето, В. Х., и Пейрис, М. (1997). Экономическая эффективность экспресс-диагностики вирусных инфекций дыхательных путей у детей. Дж. Клин. Микробиол . 35, 1579–1581.

    Реферат PubMed | Академия Google

    Зинна С., Лакшманан А., Тан С., МакКлаури Р., Кларксон М., Су С., и другие. (2016). Исходы нозокомиальных вирусных респираторных инфекций у новорожденных группы высокого риска. Педиатрия 138:e20161675. doi: 10.1542/пед.2016-1675

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    (a) Гены с низким показателем непереносимости остаточных вариаций (RVIS) являются…

    Контекст 1

    … анализ дал 5142 варианта. Большинство генов содержали до одного такого варианта, 840 генов демонстрировали два варианта, а 196 генов демонстрировали три или более вариантов от умеренного до сильного воздействия (дополнительная рис.С2). После контроля качества (см. Дополнительные методы) три гена-выброса были отфильтрованы (дополнительный рис. S2). …

    Контекст 2

    … гены содержали до одного такого варианта, 840 генов демонстрировали два варианта, а 196 генов отображали три или более вариантов от умеренного до сильного воздействия (дополнительный рисунок S2). После контроля качества (см. Дополнительные методы) три гена-выброса были отфильтрованы (дополнительный рис. S2). В этом анализе практически не наблюдалось корреляции между количеством вариантов и геномной длиной гена (корреляция Пирсона = 0,1)….

    Контекст 3

    … AJP. Вкратце, RVIS измеряет толерантность гена к повреждающим вариациям. Предполагается, что гены с низким RVIS менее устойчивы к вариациям и, следовательно, с большей вероятностью будут демонстрировать фенотип из-за несинонимичных вариантов. Ген APC содержит большое количество AJP-специфических вариантов (n = 7) и находится в самом низком 0,2-м процентиле RVIS (рис. 2(а)). Мутации в гене APC связаны со специфической формой наследственной предрасположенности к колоректальному раку.В целом, колоректальный рак более распространен в AJP, чем в NJP (Feldman, 2001). Примечательно, что миссенс-мутация p.I1307K в APC (rs1801155), которая, как было показано ранее, умеренно увеличивает колоректальный… инструмент, который объединяет различные инструменты прогнозирования с использованием логистической регрессии, чтобы предсказать, является ли вариант вредным (см. Дополнительные методы). Всего мы получили 649 AJP-специфических вредных вариантов в 580 различных генах.Только восемь генов имели по крайней мере три вредных варианта, специфичных для AJP (рис. 2 (b) и дополнительная таблица S3): APC, ABCA12, LRP2, EPPK1, HGFAC, ACAD11, HLCS и NOX1. Обсуждались APC и ABCA12; ген HGFAC (три варианта) является членом семейства белков пептидазы S1 и связан с раком поджелудочной железы (Kitajima et al., 2008), типом рака, который, как известно, более часто встречается среди AJP. …

    Гены | Бесплатный полнотекстовый | Сложные способы наследования при наследственных заболеваниях эритроцитов: исследование серии случаев с участием 155 пациентов

    1.Введение

    Наследственные анемии представляют собой гетерогенную группу состояний, которые характеризуются сложными корреляциями генотип-фенотип. Основываясь на клинических проявлениях и морфологических изменениях эритроцитов (эритроцитов), наследственные анемии можно разделить на четыре различных подтипа: (i) нарушения синтеза гемоглобина, такие как талассемия и гемоглобинопатии; (ii) гипорегенеративные анемии, такие как врожденные дизэритропоэтические анемии; (iii) генеративные анемии, такие как анемия Даймонда-Блэкфана (iv) дефекты мембран эритроцитов, возникающие из-за изменений структурной организации мембран, таких как наследственный сфероцитоз (HS), наследственный пиропойкилоцитоз (HPP) и наследственный эллиптоцитоз, или к изменениям мембранных транспортных функций, таким как наследственный стоматоцитоз; и (v) несфероцитарные гемолитические анемии из-за дефектов ферментов эритроцитов [1,2,3,4,5,6,7].Традиционный рабочий процесс для диагностики наследственных анемий начинается с первой линии исследования оценки семейного анамнеза, с общего анализа крови и мазков периферической крови. Затем требуются специализированные биохимические тесты. Наконец, генетическое тестирование служит подтверждающим тестом. В настоящее время генетическое тестирование используется на ранних этапах диагностики наследственных анемий, что устраняет необходимость в некоторых специализированных тестах [8,9], особенно когда клинические данные для пациентов неинформативны или когда пациент зависит от переливания крови. .Секвенирование следующего поколения (NGS), как в основном целевой подход NGS, произвело революцию в структуре диагностики наследственных анемий за счет сокращения времени и затрат. Тем не менее, остается сложной задачей диагностика многих фенотипов наследственной анемии в соответствии с фенотипическими признаками и традиционными диагностическими тестами. В условиях общей клинической генетики диагностический результат колеблется от 38% до 87% пациентов, в зависимости от того, сколько и какие гены включены, а также от требуемой глубины фенотипической оценки [9].Недостатком генетического тестирования на основе NGS остается анализ данных, включающий несколько вариантов неизвестной значимости. Поэтому функциональные тесты имеют решающее значение для оценки патогенности новых вариантов, обнаруженных с помощью NGS. Одним из основных преимуществ подхода NGS является идентификация как полигенных состояний, так и вариантов-модификаторов, связанных с причинными мутациями. Действительно, исследования менделевских состояний выявили степень, в которой многие редкие заболевания могут характеризоваться сложными типами наследования, такими как дигенное наследование и двойной молекулярный диагноз, которые возникают, когда патогенные вариации в двух или более локусах приводят к экспрессии двух или более Менделевские условия [10].

    В этом исследовании мы оценили большую серию случаев из 155 последовательных пациентов с различными формами наследственной анемии и эритроцитоза, которые были направлены в отделение медицинской генетики (Университетская больница Федерико II, Неаполь, Италия) для генетического тестирования на основе NGS. с января 2018 г. по сентябрь 2020 г. Среди диагностированных пациентов у 15% выявлено мультилокусное наследование, в основном с участием вариантов PIEZO1 и SPTA1.

    4. Обсуждение

    Мультилокусное наследование определяет генетическое заболевание, возникающее в результате мутаций более чем одного гена.Такие многолокусные случаи могут быть вызваны (i) биаллельными или триаллельными мутациями в двух различных генах, в цис- или транс-положении; (ii) совместное наследование патогенных вариантов, ответственных за два или более отдельных заболевания, что может привести к смешанному фенотипу; или (iii) псевдомноголокусное наследование из-за моногенных менделевских состояний с широким спектром фенотипов из-за совместного наследования генетических модификаторов [18]. Теперь ясно, что многие менделевские состояния могут характеризоваться сложными способами наследования.В этом контексте генетическое тестирование на основе NGS произвело революцию в диагностике генетических заболеваний путем выявления многолокусного наследования для нескольких заболеваний, таких как болезнь Шарко-Мари-Тута [19], поликистоз почек [20] и врожденный гипогонадотропный гипогонадизм. [21]. В настоящем исследовании мы изучали мультилокусное наследование у пациентов с дефектами эритроцитов. Была обследована серия случаев из 155 последовательных пациентов, которые были направлены в отделение медицинской генетики (университетская больница «Федерико II», Неаполь, Италия) с января 2018 года по сентябрь 2020 года.Генетический анализ был проведен с использованием третьей версии специальной целевой панели NGS, которая включала 86 генов, вызывающих наследственные дефекты эритроцитов. Мы получили общий диагностический результат 84% пациентов, тем самым улучшив диагностический результат, ранее достигнутый первой (34 гена) и второй (71 ген) версиями этих панелей NGS, нацеленных на дефекты эритроцитов (65%) [13,22]. ]. Это согласуется с диагностическими данными, приведенными в литературе. Действительно, доступные пользовательские панели для наследственных анемий включают различное количество генов (например,g., 50–200) с частотой диагностики от 38% до 87%, что зависит от того, сколько и какие гены включены, а также от глубины требуемой фенотипической оценки [9]. Наш диагностический рабочий процесс предусматривает использование секвенирования всего экзома в отрицательных случаях для поиска новых генов, вызывающих дефекты эритроцитов, или массива CGH для обнаружения возможных делеций / дупликаций. В настоящей когорте пациентов 69% показали моногенное наследование и 15% многолокусное наследование, как в основном двойной молекулярный диагноз. Эти данные согласуются с литературными.Действительно, сообщалось, что двойной молекулярный диагноз составляет не менее 4% диагностированных случаев [23], причем более высокие показатели наблюдаются для серий случаев отдельных фенотипов (12%) [24] и для случаев с явной фенотипической экспансией (32%). [25]. Здесь большинство этих случаев двойного наследования были связаны с конаследованием патогенных вариантов генов PIEZO1 и SPTA1, которые ответственны за два разных заболевания: DHS1 и HS. Соответственно, эти гены были наиболее часто мутировавшими локусами среди причинных генов, идентифицированных в настоящей серии случаев.PIEZO1 и SPTA1 — это два крупных и высоко полиморфных гена, у которых снижены генетические ограничения. Следует отметить, что наши данные свидетельствуют о том, что классификация ACMG не позволяет оценить патогенность генетических вариантов в обоих генах. Действительно, хотя рекомендации ACMG предназначались для универсального использования для всех менделевских расстройств, некоторые критерии требуют знаний о генах или заболеваниях для точной интерпретации вариантов [26]. Идентифицированные здесь мутантные гены были классифицированы на основе их генетической непереносимости с использованием процентилей RVIS.Гены PIEZO1 и SPTA1, судя по малой неустойчивости к изменчивости, показали самые высокие значения RVIS. Действительно, чем менее устойчив ген к вариациям, тем меньше вероятность его мутации. Интересно, что среди описанных здесь причинных генов PKLR и SEC23B также показали высокие частоты мутаций и, соответственно, они показали промежуточные процентили RVIS. Этим можно объяснить высокую распространенность больных с врожденной дизэритропоэтической анемией II среди лиц с врожденными дизэритропоэтическими анемиями, а также увеличение числа больных с диагнозом дефицита пируваткиназы в последние годы [3].

    Многолокусное наследование привело к смешанному фенотипу, который был более похож на HS, чем на DHS1, с точки зрения показателей гемоглобина, MCV и MCH в эритроцитах. Интересно, что, судя по соотношению ферритин:возраст, баланс железа в этих случаях двойного наследования также был больше похож на HS, чем на DHS1. Следовательно, с точки зрения уровней Hb, клинический фенотип был более тяжелым для этих пациентов с двойным наследованием по сравнению с DHS1. Напротив, для MCV, MCH и соотношения ферритин:возраст фенотип многолокусных случаев был более мягким по сравнению с DHS1.

    В данной серии случаев было семь тяжелых случаев, зависимых от переливания крови (пациенты P2, P3, P4, P6, P7, P10, P20). Следует отметить, что у четырех из этих семи пациентов, зависимых от переливания крови, было обнаружено двойное наследование DHS1/HS. Гемолитические показатели билирубина и ЛДГ не различались у многолокусных больных по сравнению с моногенными. Однако у большинства пациентов с множественными очагами была спленомегалия, и четырем из них была проведена спленэктомия.

    Здесь мы также выявили редкий случай синдрома, характеризующегося водянкой, лактоацидозом и сидеробластной анемией, который был обусловлен гомозиготным вариантом гена LARS2.Этот пациент (P8) был 3-летней шведкой, у которой было выявлено мультилокусное наследование вариантов в генах ABCB6, KCNN4 и LARS2. Действительно, у нее была микроцитарная анемия с асцитом плода, что потребовало двух внутриутробных трансфузий. У нее также было выявлено нарушение психомоторного развития и двусторонняя глухота.

    Мы дополнительно охарактеризовали деформируемость и статус гидратации эритроцитов у пациентов с двойным наследованием с помощью эктацитометрического анализа. Здесь совместное наследование DHS1 и HS привело к своеобразным колоколообразным кривым эктацитометрии, которые были смещены влево, как и у пациентов с DHS1.Действительно, сравнение параметра «O гипер» (который отражает статус гидратации) среди этих пациентов с двойным наследованием, DHS1 и HS выявило более низкие значения для двойного наследования по сравнению как с DHS1, так и с HS. В целом, сравнение этих кривых эктацитометрии для двойного наследования с кривыми DHS1 и HS выявило обезвоженные состояния эритроцитов, как это видно для DHS1. Значение «O min», которое отражает среднее отношение поверхности клетки к объему, было более похоже на DHS1. Наконец, «EI max» (как выражение поверхности клеточной мембраны) был выше для случаев с несколькими локусами по сравнению как с DHS1, так и с HS.

    5. Выводы

    В этом исследовании мы оценили большую серию случаев из 155 последовательных пациентов с различными формами дефектов эритроцитов, которые были направлены в отделение медицинской генетики (Университетская больница Федерико II, Неаполь, Италия) для NGS- на основе генетического тестирования, с января 2018 г. по сентябрь 2020 г. Среди диагностированных пациентов у 15% было выявлено мультилокусное наследование, которое в основном включало варианты PIEZO1 и SPTA1. Данные настоящего исследования демонстрируют, что первая и вторая линии исследований, включенные в стандартный рабочий процесс диагностики наследственных анемий, могут не обеспечить дифференциальную диагностику у пациентов с мультилокусным наследованием.Действительно, мы показали, что клинические параметры, такие как индексы эритроцитов и статус железа, неинформативны для любого дифференциального диагноза двойных наследственных состояний. Кроме того, профиль Osmoscan не позволял легко различить эти мультилокусные и моногенные дефекты эритроцитов.

    Следует отметить, что наше исследование дополнительно подчеркнуло важность переоценки патогенности идентифицированных генетических вариантов в свете новых данных, представленных в литературе, и наблюдения за клиническим случаем.Для генов PIEZO1 и SPTA1 мы продемонстрировали, что правила ACMG часто не позволяют оценить патогенность идентифицированных вариантов. По этой причине введение функциональных тестов полезно для определения патогенности ВУС и установления правильной связи генотип-фенотип.

    Генетическое тестирование уже является рутинной частью диагностического рабочего процесса для пациентов с дефектами эритроцитов и действительно широко распространено в клинической практике. Кроме того, генетическое тестирование используется на более ранних этапах диагностики наследственных анемий [8,9].Эти данные дополнительно демонстрируют решающую роль генетического тестирования на основе NGS для диагностики таких дефектов эритроцитов, а также для выявления мультилокусного наследования. Правильный генетический диагноз стал важным также для руководства лечением и персонализированным клиническим ведением этих пациентов. Например, для пациентов с мультилокусным наследованием, вызванным DHS1 и HS, крайне важно избегать спленэктомии, которая полезна для пациентов с HS, но противопоказана для DHS1.

    Программное обеспечение и анализ геномных данных

    Группа аналитиков выполняет различные анализы данных секвенирования, полученных из конвейера Института геномной медицины (IGM).Наш анализ включает в себя исследования с коллапсом редких вариантов, а также диагностические и индивидуальные отчеты. Мы оптимизируем существующие аналитические методы и разрабатываем новые, реализуя их в удобных для пользователя программах. Обладая разным опытом, знаниями языков программирования и особыми интересами, мы сформировали эффективную команду с сильным духом сотрудничества.

    В наших усилиях по проведению широкого анализа генома человека наши исследователи используют ряд мощных инструментов и программ биоинформатики для аннотирования, визуализации и интерпретации данных последовательностей следующего поколения.Ссылки на эти инструменты и общедоступные каталоги генетических вариантов можно найти здесь:

    Программное обеспечение

    ATAV (инструмент анализа аннотированных вариантов)

    ATAV (Инструмент анализа аннотированных вариантов) — это набор статистических инструментов, предназначенный для обнаружения сложных генетических вариантов, связанных со сложными заболеваниями, путем проведения анализа ассоциации аннотированных вариантов, полученных из данных секвенирования всего генома или всего экзома.

    баллов

    RVIS (оценка непереносимости остаточной вариации)

    RVIS (оценка непереносимости остаточной вариации) — это оценка на основе генов, предназначенная для помощи в интерпретации данных о последовательностях человека.Оценка непереносимости в ее текущей форме основана на данных о частоте аллелей, представленных в данных последовательности всего экзома из набора данных gnomAD. Оценка предназначена для ранжирования генов с точки зрения того, имеют ли они более или менее общие функциональные генетические вариации по сравнению с ожиданиями для всего генома, учитывая количество явно нейтральных вариаций, которые имеет ген. Ген с положительной оценкой имеет более распространенные функциональные вариации, а ген с отрицательной оценкой — меньше и называется «непереносимым».По соглашению мы ранжируем все гены в порядке от наиболее нетерпимых к наименее. Например, такой ген, как ATP1A3, имеет показатель RVIS -1,53 и процентиль 3,37%, что означает, что он входит в число 3,37% наиболее непереносимых генов человека. В зависимости от того, какую область заболевания вы изучаете, вы можете рассматривать либо гены непереносимости (неврологическое заболевание), либо гены толерантности (некоторые иммунологические заболевания) в качестве лучших кандидатов.

    subRVIS (оценка непереносимости остаточной вариации субрегиона)

    SubRVIS — это оценка субрегиона гена из франшизы RVIS, предназначенная для помощи в интерпретации данных о последовательностях человека.Он предоставляет пользователям оценку, обозначающую степень непереносимости экзона или белкового домена, к которому относится вариант.

    TraP (оценка патогенности по транскрипту)

    Показатель патогенности на основе транскрипта, или TraP-score, создан для оценки способности варианта одного нуклеотида вызывать заболевание путем повреждения конечного транскрипта. Возможные эффекты на окончательный транскрипт могут включать изменения в распознавании аппаратом сплайсинга последовательности пре-мРНК, введение нового скрытого сайта сплайсинга, регуляторные изменения, которые повлияют на включение экзона, или удержание интрона, что может привести к потере/приобретению белка. функции или нонсенс-опосредованного распада мРНК.TraP не предсказывает структуру новых изоформ транскриптов, но оценивает, произойдут ли изменения в исходных транскриптах рассматриваемого гена.

    LIMBR (модель локализованной нетерпимости с использованием байесовской регрессии)

    Различные части гена могут иметь различное значение для развития и здоровья. Эта региональная гетерогенность также проявляется в распределении мутаций, связанных с заболеванием, которые часто группируются в определенных областях генов, связанных с заболеванием.Способность точно оценивать функционально важные субрегионы генов будет ключом к правильной расшифровке взаимосвязей между генетической изменчивостью и заболеванием. Модель локализованной непереносимости с использованием байесовской регрессии (LIMBR) представляет собой субрегиональную (домены или экзоны) оценку генной непереносимости. Мы подходим к байесовской иерархической модели, явно характеризующей истощение функциональных вариаций как на генном, так и на субрегиональном уровне.

    EDS (оценка домена Enhancer)

    Некодирующие регуляторные элементы транскрипции имеют решающее значение для контроля пространственно-временной экспрессии генов.Мы продемонстрировали, что размеры и количество энхансеров, связанных с геном, отражают патогенность его заболевания. Более того, гены с избыточными энхансерными доменами лишены цис-действующих генетических вариантов, которые нарушают экспрессию генов, и защищены от эффектов разрушительных некодирующих мутаций. Мы показали, что размер и избыточность регуляторных доменов гена тесно связаны с важностью гена в развитии и заболевании. Объединив несколько показателей, отражающих размер и избыточность домена-энхансера, мы построили «показатель домена-энхансера», который является прогностическим для генов, вызывающих заболевание, и имеет точность, сравнимую с широко используемыми показателями эссенциальности генов, включая pLI, LOEUF и RVIS, которые были созданы с использованием Данные секвенирования экзома человека.Когда EDS отличается от этих показателей ограничения генов в масштабе популяции, EDS часто более эффективен для идентификации генов развития и болезней, особенно в генах с короткими кодирующими последовательностями.

    SynRVIS (синоним РВИС)

    Использование синонимичных кодонов было определено как важная детерминанта эффективности трансляции и стабильности мРНК в модельных организмах и клеточных линиях человека. Однако синонимичная изменчивость в значительной степени игнорируется как компонент генетического разнообразия человека.Мы представили synRVIS (синоним RVIS), который ранжирует гены по их ограничениям относительно изменений оптимальности кодонов. Мы показали, что непереносимые гены synRVIS обогащены генами болезней и чувствительными к дозировке генами.

    Связь между ОКР и WES

    Секвенирование всего экзома (WES) имеет странную связь с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР).

    Как WES может помочь в диагностике пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством? Давайте взглянем.


    Что такое ОКР?

    • Обсессивно-компульсивное расстройство, широко известное как ОКР, классифицируется как «хроническое тревожное расстройство со значительной заболеваемостью, социальными нарушениями и более низким качеством жизни», [1]
    • Часто используется как гиперболическая фигура речи, в отношении склонности к организации
    • Это распространенное заблуждение; большинство пациентов с диагнозом ОКР страдают от изнурительных последствий для жизни из-за состояния [2]
    • Распространенность ОКР зависит от нескольких факторов, включая пол человека и географическое положение [3]
    • Распространенность среди женщин ( 1 .на 5% ) выше, чем у мужчин ( 1,0% ) [1]
    • У мужчин чаще диагностируется заболевание в детстве [2]
    • Исследование на основе WES никогда не проводилось [1]
    • Исследование было сосредоточено на 20 уже диагностированных пациентах с ОКР и изучало обнаружение редких de novo (DN) однонуклеотидных вариантов (SNV)
    • WES на основе Trio применялся во всех 20 случаях и успешно обнаружил несколько DN SNV [2]
    • Почти все DN SNV, которые были признаны релевантными в рамках этого исследования через сеть белок-белковых взаимодействий (PPI), встречаются в организме человека. мозг [3]

    Ключевые выводы

    • В первичном экспериментальном исследовании [1] «20 симплексных трио ОКР родитель-ребенок» были оценены с использованием (на основе трио) WES для обнаружения SNV

      92 Это с [4]

    • Необходимы дополнительные исследования, чтобы сделать убедительные выводы относительно редких мутаций, обнаруженных при ОКР
    • способность точно определять гены окончательного риска станет более вероятной
    • Было обнаружено, что шесть генов (BAMBI, SMAD4, WWP1, MYO10, AP1G1, ATP2B2) имеют отрицательный показатель непереносимости остаточной вариации (RVIS)
    • Проще говоря, это означает, что шесть перечисленных генов, вероятно, связаны с заболеванием (заболеваниями) развития нервной системы [5]

    Генетический тест 3billion’s

    Узнать больше
    • Хотя обсессивно-компульсивное расстройство является распространенным состоянием , что означает, что тест 3 миллиардов не диагностирует это конкретное состояние , исследования, подобные этому, дают надежду на общее улучшение того, что исследователи понимают в генетике и как можно применять WES
    • Компания 3billion предлагает как пробандное, так и тройное тестирование WES
    • Чтобы узнать, какой тест лучше всего подходит для вашего состояния, проконсультируйтесь с лицензированным медицинским работником
    • Хотите узнать больше о нашем процессе генетического тестирования? НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ
    • Вопросы о тестах, которые мы предлагаем? Нажмите здесь

    секвенирование всего экзома в обсессивно-компульсивном расстройстве идентифицирует редкие мутации в иммунологических и нейродевационных путях

    Причина, по которой у вас нет OCD

    Психологические процедуры, по сравнению с лечением как обычно для обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР)

    Мутации De novo из секвенирования всего экзома при нарушениях развития нервной системы и психики: от открытия к применению

    Генная непереносимость функциональных вариаций и интерпретация личных геномов патогенез, клинические проявления, течение и диагностика

    Генетическая диагностика с захватом всего экзома и массовым параллельным секвенированием ДНК

    Борьба с бременем респираторных вирусов для общественного здравоохранения

    Авторы и раскрытие информации

    Anaïs Legand * 1 , Sylvie Briand 1 , Nikki Shindo 1 , W ABDullah Brooks 2, 3 , Menno d de Jong 4 , Джереми Фаррар 5 , Ximena Aguilera 6 & Frederick G Hayden 7

    1 ВОЗ, Пандемические и эпидемические заболевания, Женева, Швейцария
    2 Университет Джона Хопкинса, Школа общественного здравоохранения Блумберга, США
    3 Бангладеш
    4 Академический медицинский центр Амстердамского университета, Амстердам, Нидерланды
    5 Отдел клинических исследований Оксфордского университета, Wellcome Trust MOP, Больница тропических болезней Вьетнама, SEAICRN & ISARIC, Вьетнам
    6 Центр эпидемиологии и Политика общественного здравоохранения, медицинский факультет Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo, Чили
    7 Медицинский факультет Университета Вирджинии, Charl Оттесвилль, Вирджиния, США

    Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах
    WA Brooks получила грантовую поддержку от Санофи Пастер.Ф. Г. Хейден работала координатором исследований по гриппу с 2008 по 2012 г. в фонде Wellcome Trust, Лондон, который оказывал ВОЗ поддержку в разработке инициативы BRaVe. С 2008 года Ф. Г. Хейден является неоплачиваемым консультантом нескольких компаний, занимающихся разработкой и/или маркетингом противовирусных препаратов для гриппа и других респираторных вирусов. В 2011–2013 годах и Ф. Г. Хайден, и Университет Вирджинии получили компенсацию за его показания в судебных делах, связанных с противовирусными препаратами против гриппа.Ф. Г. Хайден участвовал в качестве члена Сети по изучению чувствительности к ингибиторам нейраминидазы (NISN), получившей поддержку от компаний «Рош» и GSK; Университет Вирджинии получал гонорары с 2008 по 2011 год за его участие в собраниях NISN. FG Hayden недавно согласился войти в состав независимого Совета по безопасности и мониторингу данных для клинических испытаний вакцины против гриппа Sanofi Pasteur с гонораром, выплачиваемым Университету Вирджинии. Доктор медицины де Йонг получал гонорары за научные консультации, касающиеся противовирусных стратегий, от AIMM Therapeutics, Crucell BV и AVI BioPharma Inc.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.